Эффективность наномицелл зависит от профиля активации и уровня экспрессии c-Myc в опухоли
Исследователи из Центра инноваций в наномедицине (iCONM), совместно с группой профессора Ю. Мацумото и группой профессора Хорасио Кабрала, сообщили в ACS Nano, что эффективность полимерных наномицелл с разным профилем высвобождения лекарства зависит от уровня экспрессии протоонкогена c-Myc.
c-Myc участвует в пролиферации раковых клеток, ангиогенезе, изменении клеточного цикла, подавлении дифференцировки нормальных клеток и метастазировании. Это ключевой фактор транскрипции, регулирующий многие гены, связанные с факторами роста, и его ингибирование рассматривается как перспективная стратегия терапии. Однако c-Myc важен и для жизнеспособности нормальных клеток, поэтому селективная доставка ингибиторов в опухолевую ткань является критической задачей.
В данном исследовании в функциональные наномицеллы был инкапсулирован JQ1H — структурный аналог JQ1, типичного непрямого ингибитора c-Myc. JQ1 связывается с белком BRD4, участвующим в активации РНК-полимеразы II и регуляции экспрессии c-Myc, подавляя этот путь. Несмотря на потенциал, применение JQ1 ограничено его крайне коротким периодом полувыведения in vivo и нерастворимостью в воде.
Разработанные в iCONM полимерные наномицеллы для противоопухолевой терапии решают эти проблемы, обеспечивая:
- Стабилизацию инкапсулированного лекарства.
- Подавление почечной экскреции.
- Накопление в опухоли за счёт эффекта EPR (усиленной проницаемости и удержания).
- Высвобождение лекарства в ответ на кислотность опухолевой среды.
Были созданы два типа наномицелл, в которых JQ1H был связан с амфифильным блок-сополимером (гидрофильный полиэтиленгликоль и гидрофобная полиаминокислота) с помощью разных линкеров:
- С алифатическим альдегидом (3-аминопропиональдегид) — быстрое высвобождение препарата в кислой среде (FR-JQ1H/m).
- С ароматическим альдегидом (p-аминометилбензальдегид) — медленное высвобождение препарата в кислой среде (SR-JQ1H/m).
Ключевой результат: Противоопухолевая активность этих наномицелл существенно различается в зависимости от уровня экспрессии c-Myc.
- FR-JQ1H/m более эффективны против опухолей с высокой экспрессией c-Myc.
- SR-JQ1H/m более эффективны против опухолей с низкой экспрессией c-Myc.
Хорошая противоопухолевая активность была подтверждена на мышиных моделях рака языка, меланомы и рака поджелудочной железы.
В будущем выбор типа наномицелл в зависимости от уровня экспрессии биомаркеров (таких как c-Myc) может стать важным шагом на пути к персонализированной медицине и концепции «больницы внутри организма».