mTORC1 регулирует "скученность" внутри клеток, что может влиять на болезни старения

Среди наиболее изученных белковых машин в истории, комплекс mTORC1 давно известен как сенсор, определяющий, достаточно ли у клетки энергии для синтеза белков, необходимых для роста и деления. Поскольку дефектные версии mTORC1 способствуют аномальному росту при раке, препараты, нацеленные на этот комплекс, стали предметом 1300 клинических испытаний с 1970 года.

Новое исследование обнаружило вторую функцию mTORC1, имеющую огромное значение: контроль над тем, насколько "скученно" становится внутри человеческих клеток.

Работа под руководством исследователей из Медицинской школы Нью-Йоркского университета, опубликованная онлайн в журнале Cell 21 июня, впервые объясняет механизм работы физического свойства, которое клетки используют для регуляции своих действий, и более тесно связывает нарушения в генах, связанных с mTORC1, с несколькими болезнями старения.

"Наши результаты начинают прояснять, как вызванные mTORC1 изменения в скученности могут приводить к затвердеванию внутренней среды человеческих клеток по мере старения человека, упаковывая больше белков в то же пространство и нарушая функции, требующие их перемещения", — говорит старший автор исследования Лиам Холт, доктор философии.

Эта работа также может помочь объяснить происхождение твердых белковых скоплений, которые появляются в клетках пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и болезнью Альцгеймера.

Свобода перемещения

Исследование показало, что комплекс mTORC1 контролирует скученность, определяя количество рибосом — многобелковых машин, которые строят другие белки в цитоплазме.

Создав клетки, производящие собственные светящиеся трассеры для измерения скученности, исследователи показали, что, регулируя уровень активности mTORC1, они могут вызывать двукратное изменение способности многобелковых клеточных машин перемещаться (диффундировать) в цитоплазме клеток почки человека.

Эксперименты подтвердили, что рибосомы являются основным "агентом скученности", регулируемым mTORC1. Это влияет на физическую среду крупных молекул (например, важных для роста и смерти клетки), но не затрагивает реакции, зависящие от отдельных белков.

Многие белки едва растворены в клетке, с равной вероятностью слипнуться друг с другом или взаимодействовать с окружающей жидкостью. Скученность увеличивает шансы, что эти схожие по структуре молекулы совместно претерпят переход из одного состояния вещества в другое (например, из жидкости в твердое тело).

"Биологические последствия фазовых переходов — область интенсивных исследований сейчас, — говорит Холт. — Согласно новым теориям, генетический материал, например, образует капли, которые помогают включать и выключать гены".

Разделяя белковые комплексы в фазоразделенные капли или даже более плотные гели, клетка формирует полукомпартменты, которые не так свободно смешиваются с окружением. В таких пространствах могут протекать более специфичные и быстрые биологические реакции.

Текущее исследование предполагает, что неисправный mTORC1 может увеличивать скученность и, следовательно, вызывать превращение капель и гелей в твердые тела, обнаруживаемые в клетках при болезнях старения — например, тау-волокна, накапливающиеся в ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера.

Кроме того, десятилетия ограниченного успеха препаратов против рака на основе mTORC1 могут частично объясняться эффектом скученности. Например, активация mTORC1 может быть важна для инициации рака в некоторых случаях, но может препятствовать агрессивному росту позже, когда раковые клетки становятся переполнены рибосомами. Таким образом, эта работа может помочь установить новые рекомендации о том, когда использовать ингибиторы mTORC1 в зависимости от стадии рака у пациента.

В дальнейшем команда также изучает, как скученность влияет на фазовые переходы в разных типах клеток, с долгосрочной целью создания терапий против скученности для нейродегенеративных заболеваний и рака.