Моторные белки могут стать средством доставки лекарств
Специализированные моторные белки, транспортирующие грузы внутри клеток, могут быть превращены в наноразмерные машины для доставки лекарств. Химическая модификация функции белков также может помочь подавить рост раковых опухолей.
Каждая клетка содержит моторные белки, которые перевозят грузы, такие как хромосомы, митохондрии или пучки белков, от центра клетки к периферии или обратно. Большинство моторных белков содержат два моторных домена (головы), прикреплённых к общему грузосвязывающему домену (хвосту).
«Представьте себе грузовой поезд на молекулярном уровне», — сказал Уильям Хэнкок, доцент биоинженерии из Университета штата Пенсильвания. — «И он движется по цилиндрическим рельсам — микротрубочкам, сделанным из множества белковых субъединиц, собранных в длинный полимер диаметром в одну десятитысячную толщины волоса».
Хэнкок и его коллеги изучают конкретный моторный белок — кинезин-2. Они пытаются понять молекулярную механику движения этих нанометровых белков внутри клетки.
«Моторные белки кинезины движутся, меняя свою форму, — объясняет Хэнкок. — Два моторных домена поочерёдно связываются с микротрубочкой, генерируют силу, затем отсоединяются, и возникающее смещение тянет груз вперёд».
Чтобы питать это движение «переступанием», белки преобразуют химическую энергию молекул АТФ — общего источника энергии в клетках — в механическую работу. Но есть проблема, если белки сходят со своих «рельсов».
«Когда мотор связывается с микротрубочкой, он "проходит" около 100 шагов — каждый шаг составляет восемь нанометров — перед отсоединением, — сказал Хэнкок, чьи выводы были опубликованы в недавнем выпуске журнала Current Biology. — И белки настолько малы, что если оба моторных домена отпустят, белки и их груз диффундируют за несколько миллисекунд. Этот глубокий эффект диффузии — одно из мест, где наномасштабный мир фундаментально отличается от макромира, в котором мы обычно живём».
Ключ к успешной транспортировке груза из одной точки в другую заключается в идеальной координации между двумя моторными доменами. В любой момент времени один из моторных доменов всегда должен быть связан с «рельсом».
«Каждый моторный домен сам по себе является ферментом, который постоянно изменяет механику и биохимию другого, — объяснил Хэнкок, чья работа финансируется Национальными институтами здравоохранения (NIH). — И мы пытаемся понять механическую координацию между двумя доменами. Это можно сравнить с ходьбой на двух ногах, но нет мозга, который контролировал бы, когда сделать шаг, есть только механическая связь между двумя ногами».
Исследователи обнаружили, что линкер (связующее звено), соединяющий моторные домены с остальной частью молекулы, у кинезинов-2 длиннее, чем у других кинезинов. Это предотвращает эффективную механическую координацию между двумя моторными доменами.
«Если представить этот линкерный домен как натянутый эластичный шнур, любая сила на одном конце будет очень эффективно передаваться на другой конец. Таким образом, два мотора могут общаться очень эффективно, и время их шагов строго скоординировано, — сказал Хэнкок. — Но если шнур очень свободный, силы от одного моторного домена плохо передаются другому, и точное время их шагов нарушается. Это большой эффект, и он снижает производительность кинезина-2».
Чтобы подтвердить свои выводы, исследователи искусственно удлинили линкеры у моторных белков кинезина-1. Эти моторы перевозят химические вещества на гораздо большие расстояния — например, в нейронах длиной до метра — и координация между их двумя моторными доменами очень эффективна.
Исследователи обнаружили, что при удлинении линкеров у кинезинов-1 связь между двумя головками ослабевала.
Хэнкок считает, что понимание взаимосвязи между длиной линкера и коммуникацией между моторными доменами может предложить новые мишени для лекарств, ингибирующих кинезины.
«Много кинезинов участвуют в делении клеток, а рак — это неконтролируемое деление клеток, — сказал Хэнкок. — Мы надеемся, что эти знания помогут в разработке новых лекарств, которые блокируют моторы во время деления клеток и тем самым замедляют рост опухолей».
Исследователи также полагают, что в будущем транспортную систему кинезинов можно будет встроить в микрочипы.
«Наша идея в том, что можно прикрепить груз — лекарства, антитела, последовательности ДНК или РНК — и моторы будут переносить их по микроканалам в устройстве типа "лаборатория-на-чипе", — добавил Хэнкок. — Нам уже удалось включить эти белки в микроинженерные каналы и добиться транспорта в таких системах».
Источник: Университет штата Пенсильвания