Визуализирован механизм развития рака поджелудочной железы на молекулярном уровне

Исследователи с помощью программы предсказания структуры белков на основе искусственного интеллекта визуализировали сайт связывания (про)ренинового рецептора [(P)RR], участвующего в развитии рака поджелудочной железы. Они предсказали 3D-форму этого рецептора и обнаружили наличие желобков в форме «рук», позволяющих связывать несколько белков.

Это исследование впервые даёт представление о 3D-структуре, лежащей в основе связывания рецептора и его взаимодействий «один-ко-многим», что объясняет функциональную универсальность этого рецептора.

(P)RR — это мембранный белок, первоначально идентифицированный как потенциальный регулятор ренин-ангиотензиновой системы, важной для поддержания артериального давления и баланса жидкостей организма. (P)RR способствует патогенезу различных заболеваний, включая гипертонию и рак.

Аберрантная экспрессия этого рецептора в нормальных клеточных линиях поджелудочной железы человека может приводить к геномной нестабильности. Такая повышенная экспрессия рецептора способствует раннему канцерогенезу протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC).

Известно, что антитела против двух областей (P)RR, расположенных во внеклеточном домене, могут снижать пролиферацию клеток PDAC человека. Хотя эти области, вероятно, участвуют в пути пролиферации клеток, их функциональное значение оставалось неясным.

3D-структура внеклеточного домена (P)RR до сих пор не была определена экспериментально. В 2021 году значительный прогресс в предсказании структуры белков был достигнут с помощью AlphaFold2 и RoseTTAFold.

Результаты исследования

Учёные проанализировали 3D-структуру (P)RR in silico с помощью программы AlphaFold2 и профиля эволюционной консервативности последовательности.

• Две исследуемые области на структурной модели образовали непрерывный поверхностный участок, состоящий из эволюционно консервативных гидрофобных остатков.
• Сгенерированная модель AlphaFold2 показала, что (P)RR образует «спина-к-спине» димер через внеклеточный домен.
• Модель димера обладала двумя желобками в форме «рук»: две интересующие области находились в «ладонях», а внутренне неупорядоченная область — в «пальцах».
• Поверхности желобков были гидрофобными, что допускает низкостереоспецифическое связывание белков.

Значение открытия

«Промисскуитет» (P)RR, то есть его способность взаимодействовать с широким кругом молекул, можно объяснить тем, что рецептор использует свою «руку», чтобы захватывать партнёров по связыванию и сближать их в пространстве, облегчая белок-белковые взаимодействия.

В частности, считается, что (P)RR захватывает и сближает два белка, участвующих в сигнальном пути Wnt/β-катенина, связанном с развитием рака поджелудочной железы. Таким образом, (P)RR функционирует как белок-скаффолд (каркас), хаб для контроля пространственно-временной организации молекул в клетке и, следовательно, потока клеточной информации.

Эти результаты будут полезны для понимания патогенеза заболеваний и поиска новых методов лечения, включая гипертонию и рак. Для экспериментальной характеристики взаимодействий (P)RR с его партнёрами требуются дальнейшие исследования.

Исследование опубликовано в журнале Hypertension Research.