Выявлен сигнальный путь митохондрий при стрессе

Митохондрии не могут самостоятельно справляться со стрессом и должны "звать на помощь" клетку. Молекулярные генетики из LMU определили долгое время остававшийся неизвестным сигнальный путь, который позволяет органеллам это делать.

Митохондрии — это внутриклеточные органеллы, снабжающие клетку энергией в форме АТФ. Когда митохондрии подвергаются стрессу (например, из-за накопления неправильно свернутых белков), их функции нарушаются. Чтобы активировать защитные механизмы, митохондрии должны передать сигнал бедствия в окружающую цитоплазму. В статье, опубликованной в ведущем научном журнале Nature, исследователи под руководством профессора Лукаса Яэ из Ген-центра LMU сообщают, что они охарактеризовали неуловимый сигнальный путь, запускающий ответ на митохондриальный стресс в клетках человека. Дисфункция митохондрий лежит в основе многих серьезных заболеваний, а их функциональное ухудшение считается важным компонентом процесса старения.

Хотя митохондрии сохраняют небольшой набор генов, необходимых для их основной роли генераторов энергии, они не могут автономно разрешить стресс. Вместо этого они должны послать специфический сигнал в цитоплазму, который запускает механизмы, либо устраняющие источник стресса, либо активирующие запрограммированную гибель клетки, если уровень стресса превышает определенный порог. Клетки человека реагируют на митохондриальный стресс и другие повреждения, индуцируя довольно неспецифическую реакцию, известную как Интегрированный стрессовый ответ (ISR). "Сигнальный путь, передающий митохондриальный стресс в клетку, не поддавался идентификации с помощью классических биохимических подходов более 20 лет", — говорит Яэ.

Исследователи использовали генетическую стратегию, работая с "гаплоидными" клетками человека, в которых гены присутствуют только в одной копии. Это позволило ввести миллионы нокаутных мутаций по всему геному и затем подвергнуть полученные мутантные клетки митохондриальному стрессу, чтобы выявить мутанты с аномальным ответом. "Этот непредвзятый скрининг всего генома выявил два ключевых митохондриальных фактора, необходимых для способности митохондрий активировать клеточный стрессовый ответ. Один из них — фермент OMA1, который может расщеплять белки-мишени, а другой — малоизученный белок DELE1", — объясняет Яэ.

Когда митохондрии подвергаются стрессу, OMA1 активируется и индуцирует расщепление белка DELE1 на более короткий фрагмент. Этот фрагмент затем перемещается в цитоплазму, где связывается с другим ферментом — HRI, который, в свою очередь, запускает ISR. "До сих пор считалось, что HRI в основном требуется для образования красных кровяных телец", — говорит Яэ. "Наше исследование теперь показало, что он также может активироваться DELE1 в контексте нарушения работы митохондрий".

По мнению авторов, эти открытия могут открыть новые возможности для терапевтического регулирования клеточных стрессовых ответов. Это может быть актуально для состояний, связанных с нарушением работы митохондрий, включая изнурительные возрастные нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Паркинсона. Недавно были разработаны препараты, способные глобально отключать ISR. Хотя они не нацелены на конкретный тип стресса, такие соединения показали положительное влияние на когнитивные функции и обучение у мышей. Однако неспецифическое ингибирование ISR может иметь и нежелательные эффекты, поскольку ISR, например, также опосредует противовирусную защиту во время инфекции. "В качестве альтернативного сценария, клеточный ответ на митохондриальный стресс можно было бы избирательно модулировать, воздействуя на факторы, которые мы теперь определили", — говорит Яэ.