Как клетки сохраняют качество митохондриальной ДНК из поколения в поколение

Исследователи из Каролинского института выяснили, как клетки млекопитающих предотвращают постепенное накопление вредных мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) — небольшом, но жизненно важном геноме, снабжающем клетку энергией. Исследование, опубликованное в Science Advances, объясняет, как мтДНК сохраняет свою целостность, несмотря на униродительский способ наследования и высокую скорость мутирования.

В отличие от ядерной ДНК, которая наследуется от обоих родителей и подвергается рекомбинации, способной удалять мутации, мтДНК передаётся исключительно от матери. Это делает её уязвимой для необратимого накопления мутаций, что в конечном итоге могло бы привести к генетическому коллапсу и угрожать выживанию вида.

Чтобы избежать этого, эволюция снабдила клетки двумя защитными механизмами: генетическим бутылочным горлышком (стохастический процесс, передающий потомству лишь часть всех копий мтДНК матери) и очищающим отбором (активный процесс, отсеивающий мутировавшие молекулы мтДНК по мере развития ооцита).

Меньше копий мтДНК у матери — меньше мутационной нагрузки у потомства

До сих пор учёные не знали, связаны ли эти два процесса и как именно работает очищающий отбор на молекулярном уровне.

Используя модели мышей, исследователи обнаружили, что когда от матери к потомству передаётся меньше копий мтДНК, генетическая изменчивость между особями выше, а передача вредных мутаций — ниже. Другими словами, меньшее генетическое бутылочное горлышко позволяет очищающему отбору работать эффективнее, удаляя дефектную мтДНК.

И наоборот, когда учёные нарушили способность клетки утилизировать повреждённые митохондрии, подавив аутофагию, этот защитный фильтр ослабевал: вредные мутации накапливались, а качество мтДНК снижалось.

«Наши результаты показывают, что размер митохондриального бутылочного горлышка определяет, насколько эффективно мутировавшая мтДНК может быть удалена при материнской передаче. Это даёт механистическое объяснение тому, как наследование митохондрий остаётся стабильным в эволюционном времени», — говорит Нильс-Йёран Ларссон, профессор кафедры медицинской биохимии и биофизики Каролинского института.

Понимание того, как клетки сохраняют целостность митохондриального генома, важно не только для эволюционной биологии — оно имеет серьёзные биомедицинские последствия. Мутации в мтДНК связаны с широким спектром заболеваний, включая митохондриальные расстройства, рак, нейродегенерацию, диабет и старение.

«Обнаружив связь между обновлением митохондрий, размером бутылочного горлышка и отбором, мы теперь лучше понимаем, как клетки могут поддерживать здоровье митохондрий — и где этот процесс может давать сбой при болезнях», — говорит Лаура Кремер, первый автор исследования, ныне исследователь Гёттингенского университета.

Полученные данные создают основу для изучения того, как можно терапевтически усилить контроль качества мтДНК, открывая новые перспективы для лечения состояний, вызванных нестабильностью митохондриального генома.