Ученые раскрыли механизм внутриклеточных связей: Митофузин 2 — это замок и ключ
Исследователи из IRB Barcelona, Университета Барселоны (UB), VIMM и Университета Падуи раскрыли ключевую роль белкового состава Митофузина 2 в соединении органелл внутри клеток. Результаты опубликованы в журнале Science.
Митохондрии ("энергостанции" клетки) и эндоплазматический ретикулум (ЭПР, отвечающий за синтез белков и липидов) осуществляют жизненно важный обмен. Команда под руководством доктора Антонио Сорсано (IRB Barcelona, UB), доктора Луки Скоррано (VIMM, Университет Падуи) и доктора Деборы Наон обнаружила существование двух ранее неизвестных вариантов белка Митофузин 2 — ERMIT2 и ERMIN2. Эти варианты образуются в результате альтернативного сплайсинга, когда сегменты гена (экзоны) перестраиваются, создавая разные белки из одной последовательности ДНК.
Важно, что ERMIN2 и ERMIT2, происходящие от митохондриального белка Митофузин 2, находятся не на митохондриях, а на мембране эндоплазматического ретикулума.
Альтернативные и комплементарные варианты
Исследование показало, что ERMIT2, взаимодействуя с Митофузином 2 на митохондриях, формирует критический мост между митохондриями и ЭПР, облегчая обмен сигналами и липидами. В то же время ERMIN2 регулирует структуру самого ЭПР.
"Это исследование представляет собой один из редких случаев, когда наблюдались такие альтернативные варианты митохондриальных белков. Следовательно, описанное нами взаимодействие и механизм действия являются высоко инновационными", — говорит доктор Дебора Наон, первый и соавтор-корреспондент исследования.
Метаболические и нервно-мышечные заболевания
Взаимодействие между ЭПР и митохондриями, обеспечиваемое Митофузином 2 и его вариантом ERMIT2, жизненно важно для метаболизма липидов, общего метаболического регулирования и функционирования обеих органелл. Нарушение этой связи приводит к стрессу эндоплазматического ретикулума, что вредно для клеток, тканей и организма.
В 2019 году группа доктора Сорсано обнаружила, что нарушенное взаимодействие между этими двумя органеллами способствует развитию неалкогольного стеатогепатита — тяжелого осложнения печени, связанного с метаболическими нарушениями. Теперь команда смогла улучшить функцию печени в моделях неалкогольного стеатогепатита, просто стимулируя выработку белка-моста ERMIT2.
"Это открытие представляет потенциальную терапевтическую стратегию, которую стоит изучить", — объясняет доктор Сорсано.
Кроме того, мутации в гене Mitofusin 2 вызывают болезнь Шарко-Мари-Тута типа IIa — генетическую периферическую нейропатию, характеризующуюся тяжелой слабостью мышц ног. "Открытие ERMIN2 и ERMIT2 открывает возможность того, что нарушения в эндоплазматическом ретикулуме и его коммуникации с митохондриями вносят вклад в клинические проявления этого заболевания. Если это так, мы можем исследовать новые целевые терапевтические стратегии для этого в настоящее время неизлечимого расстройства", — говорит доктор Скоррано.
Будущие усилия исследовательской группы будут сосредоточены на понимании регуляции процессинга гена, определяющего выработку конкретных белковых вариантов, и анализе баланса этого процесса при различных физиологических и патологических состояниях.