Исследователи наблюдают структурную гетерогенность липидной скрамблазы

Учёные из Института нанонаук о жизни (WPI-NanoLSI) Университета Канадзавы сообщают в Nature Communications, что TMEM16F — трансмембранный белок, облегчающий пассивное движение фосфолипидов и ионов через мембраны, — исследует более широкий конформационный ландшафт, чем считалось ранее, для выполнения своих уникальных функций.

Это открытие уточняет наше молекулярное понимание ключевых физиологических процессов, таких как свёртывание крови и патогенез COVID-19, и подчёркивает важность изучения мембранных белков в нативных условиях.

Роль TMEM16F

Липидные скрамблазы — это белки, встроенные в клеточные мембраны, которые играют ключевую роль в перемешивании фосфолипидов между двумя липидными слоями. TMEM16F, член семейства белков TMEM16, действует одновременно как кальций-активируемый ионный канал и липидная скрамблаза, то есть может облегчать перенос как липидов, так и ионов через мембрану.

Эти движения регулируют несколько биологических функций, таких как свёртывание крови, развитие костей и проникновение вирусов. На молекулярном уровне архитектура TMEM16F имеет форму "двухстволки": две идентичные полипептидные цепи (субъединицы), каждая из которых образована 10 трансмембранными (TM) спиралями, соединяются вместе (димеризуются), образуя два отдельных и предположительно независимых пути для ионов и липидов.

Новый взгляд на механизм

Ранее считалось, что TMEM16F может работать как простые ворота, где ионы кальция служат ключами для открытия двух путей проницаемости. Однако структурные исследования с помощью крио-электронной микроскопии (cryo-EM) в основном фиксировали TMEM16F в неактивных конформациях, что ставило под вопрос существующие модели.

Методы и открытия

Чтобы лучше понять взаимосвязь структуры и функции TMEM16F, исследователи использовали передовые методы: спектроскопию одиночных молекул (SMFS) и высокоскоростную атомно-силовую микроскопию (HS-AFM). Это позволило наблюдать поведение белка на молекулярном уровне в физиологических условиях.

Исследование показало, что TMEM16F демонстрирует широкий спектр структурных конформаций, которые ранее упускались из виду. Были обнаружены неожиданные изменения в интерфейсе димеризации и расположении субъединиц, что указывает на более динамичный и универсальный механизм работы белка.

Значение открытия

Авторы предполагают, что эти значительные структурные вариации критически важны для разнообразных функций TMEM16F, включая перемешивание липидов и движение ионов. Кроме того, было обнаружено, что связывание кальция приводит к значительным перестройкам в определённых областях белка, в частности в трансмембранных спиралях TM3, TM4 и TM6, что может вести к открытию путей для ионов и липидов.

В целом, исследование расширяет предыдущие структурные работы, демонстрирует сложность взаимосвязи структуры и функции TMEM16F и подчёркивает важность изучения мембранных белков в условиях, близких к нативным. Понимание этих структурных нюансов может открыть путь для целенаправленных методов терапии, направленных на модуляцию активности TMEM16F при различных заболеваниях.