Крио-ЭТ исследование раскрывает детали структуры HTLV-1, «незаслуженно забытого кузена ВИЧ»
В сотрудничестве с Университетом Миннесоты и Корнеллским университетом Мартин Обр и Флориан Шур из Института науки и технологий Австрии (ISTA) с помощью крио-электронной томографии (Cryo-ET) получили новые детали архитектуры HTLV-1 (вируса Т-клеточного лейкоза человека типа 1).
Их результаты опубликованы в Nature Structural & Molecular Biology.
Кузен ВИЧ
Учёные переключились с изучения ВИЧ-1 на HTLV-1 — менее известный вирус из того же семейства ретровирусов — из-за ограниченного понимания его структуры.
«HTLV-1 — это своего рода незаслуженно забытый кузен ВИЧ», — говорит Шур.
По данным ВОЗ, от 5 до 10 миллионов человек в мире живут с HTLV-1. Хотя большинство инфекций протекают бессимптомно, примерно 5% приводят к агрессивным заболеваниям, таким как взрослый Т-клеточный лейкоз/лимфома — форма рака с прогнозом менее года.
Вирусная решётка
Учёных интересовала структура вирусной частицы. «Когда вирус производится, он генерирует частицу. Однако эта частица ещё не инфекционна. Незрелая вирусная частица должна пройти процесс созревания, чтобы стать инфекционной», — объясняет Шур.
Частица HTLV-1 имеет сферическую оболочку, сформированную решёткой из белков, которая защищает генетический материал вируса.
Уникальный вирус
Анализ показал, что решётка незрелого HTLV-1 кардинально отличается от других ретровирусов. Её строительные блоки собраны уникальным образом, и «клей», скрепляющий конструкцию, также другой.
В большинстве ретровирусов решётка состоит из верхнего и нижнего слоёв; обычно нижний слой служит «клеем», а верхний определяет форму.
«В HTLV всё наоборот. Нижний слой, по сути, просто висит на волоске», — говорит Шур.
Возможное объяснение может заключаться в уникальном способе передачи HTLV-1. Этот вирус предпочитает распространяться при прямом контакте между инфицированной и неинфицированной клетками. ВИЧ-1, напротив, использует бесклеточную передачу.
«С эволюционной точки зрения, вероятно, было выгодно изменить структуру решётки для такого типа передачи. Однако пока это лишь предположение, которое требует экспериментальной проверки», — отмечает Обр.
Новые стратегии лечения?
Понимание этих структурных деталей — важный шаг вперёд, который может открыть путь к новым подходам в лечении инфекций HTLV-1.
Есть разные способы вмешаться в инфекционность ретровируса. Можно заблокировать зрелый вирус на стадии заражения. Альтернативно — можно нацелиться на незрелый вирус и предотвратить его созревание.
«Существуют типы вирусных ингибиторов, которые разрушают сборки, нацеливаясь на строительные блоки, чтобы предотвратить их соединение. Другие работают, дестабилизируя решётку. Возможностей много», — говорит Шур.
Идеальный «ледяной» образец
Исследование HTLV-1 представляло уникальные сложности. Переломным моментом стал «идеальный образец» Обра.
Из соображений безопасности образец не содержал настоящий вирус. Учёные производили вирусоподобные частицы в культурах клеток млекопитающих или генерировали вирусные строительные блоки в бактериальных культурах.
«Когда эти строительные блоки помещаются в правильные условия, они самоорганизуются в структуры, напоминающие настоящий незрелый вирус», — объясняет Шур. Затем эти неинфекционные частицы быстро замораживали, хранили при -196 °C в жидком азоте и в конечном итоге визуализировали с помощью крио-электронного микроскопа (Cryo-EM).
«Наши вирусоподобные частицы лишены лишь нескольких ферментов, которые помогли бы им созреть. Нет причин думать, что настоящая незрелая частица выглядит иначе», — отмечает Обр.