Прогнозирование эффекта лекарств на отдельные клетки стало возможным
Исследователи из ETH Zurich, Университета Цюриха и Университетской больницы Цюриха использовали машинное обучение для создания инновационного метода, позволяющего прогнозировать, как отдельные клетки реагируют на конкретные методы лечения. Это открывает перспективы для более точной диагностики и терапии.
Рак вызывается изменениями в клетках, ведущими к пролиферации патогенных опухолевых клеток. Для подбора наиболее эффективной комбинации и дозировки препаратов врачам важно понимать, какой эффект лекарства окажут на отдельные клетки.
Междисциплинарная команда биомедиков и компьютерных ученых разработала подход на основе машинного обучения, который позволяет моделировать и прогнозировать такие клеточные изменения и эффекты лекарств с гораздо большей точностью и детализацией, чем раньше.
Понимание реакции отдельных клеток
В борьбе с раком ключевым является детальное понимание поведения отдельных клеток в ответ на препарат. В идеале лекарство должно уничтожать только опухолевые клетки. Однако если эффект препарата известен лишь как статистическое среднее по большой популяции клеток, анализ может не выявить, что некоторые опухолевые клетки выживают из-за своей природы или приобретенных резистентностей, и рак продолжит распространяться.
Цюрихские исследователи создали новаторский подход, который распознает различные реакции отдельных клеток на препарат внутри большой популяции. Это понимание клеточной вариабельности имеет решающее значение для разработки более эффективных методов лечения рака.
«Разнообразие внутри группы клеток сильно влияет на их чувствительность или резистентность к изменениям. Вместо того чтобы основывать наше понимание на средней реакции группы клеток, наш метод может точно описать — и даже предсказать — как каждая клетка реагирует на возмущения, такие как воздействие лекарства», — объясняет Гуннар Рэч, профессор биомедицинской информатики в ETH Zurich и Университетской больнице Цюриха.
Метод работает на многих типах клеток
Исследователи называют молекулярные реакции, с помощью которых клетки отвечают на химические, физические или генетические воздействия, пертурбациями (возмущениями). Такие возмущения изменяют пораженные клетки и могут, например, запускать их гибель. Эффект конкретного лекарства на раковую клетку также можно рассматривать как пертурбацию.
Понимание того, какие раковые клетки реагируют на препарат, и выявление характеристик тех, которые формируют резистентность, имеет решающее значение для разработки новых терапевтических подходов и стратегий. Такие методы лечения могли бы более эффективно ингибировать рост клеток или даже вызывать гибель патогенных клеток.
В своем исследовании, опубликованном в текущем выпуске Nature Methods вместе с Research Briefing, исследователи демонстрируют, что их метод работает не только на раковых клетках, но и на других патогенных клетках — например, в случае системной красной волчанки. Это аутоиммунное заболевание обычно сопровождается красной сыпью и может привести к воспалению грудной клетки, сердца или ребер.
Прогнозирование реакций отдельных клеток стало возможным
Еще одним ключевым нововведением, появившимся в результате этого исследования, является возможность делать прогнозы: цюрихские исследователи называют свой новый метод машинного обучения CellOT. Помимо оценки существующих данных измерений клеток и, таким образом, расширения знаний о клеточных реакциях на пертурбации, CellOT также может прогнозировать, как отдельные клетки отреагируют на возмущение, реакции на которое еще не были измерены в лаборатории.
Новый метод прокладывает путь к более целенаправленному и персонализированному лечению: прогнозы позволяют предсказать эффект пертурбации на неизученные клетки и, следовательно, показать, насколько хорошо клетки пациента реагируют на рассматриваемый препарат. Прежде чем подход можно будет использовать в клинической практике, необходимы комплексные клинические испытания. В настоящее время исследователи продемонстрировали способность метода обеспечивать высокоточные прогнозы.
Машинное обучение сделало такие прогнозы возможными. Для CellOT исследователи используют новые алгоритмы машинного обучения и обучают их как на данных от невозмущенных клеток, так и на данных от клеток, изменившихся после реакции на пертурбацию. В этом процессе алгоритм изучает, как возникают клеточные реакции на пертурбации, как они прогрессируют и каковы вероятные фенотипы измененных клеточных состояний.
Оптимальный транспорт делает обучение возможным
Компьютерные ученые из ETH тесно сотрудничали с исследовательской группой под руководством Лукаса Пелкманса, профессора системной клеточной биологии в Университете Цюриха. Габриэле Гут, бывший постдок в лаборатории Пелкманса, а ныне старший научный сотрудник Клиники медицинской онкологии и гематологии Университетской больницы Цюриха, измеряла специфические клеточные изменения с помощью метода, называемого 4i multiplex protein imaging. «CellOT особенно хорошо работает с данными, полученными с помощью этой техники», — отмечает Пелкманс. Кроме того, исследователи получили данные одноклеточной РНК из публичных баз данных.
«Математически говоря, наша модель машинного обучения основана на предположении, что клетки изменяются постепенно после пертурбации», — говорит Шарлотта Бунне, которая наряду со Стефаном Старком и Габриэле Гут является ведущим автором исследования и работает над своей докторской диссертацией под руководством Андреаса Краузе, профессора информатики и главы ETH AI Center. Область исследований Бунне — машинное обучение, и она объясняет, что «эти постепенные изменения клеточных состояний можно хорошо описать и предсказать с помощью математической теории оптимального транспорта».
Оптимальный транспорт (OT) — это область математики, в которой профессор математики ETH Алессио Фигалли получил Филдсовскую премию 2018 года. За последние четыре года теория оптимального транспорта внесла большой вклад в объяснение клеточных реакций на пертурбации.
CellOT теперь является первым подходом, использующим оптимальный транспорт и машинное обучение для прогнозирования реакций на пертурбации клеток из новых образцов. «Установленные методы OT не позволяют делать прогнозы для новых образцов или измерений. Но именно это и умеет делать CellOT», — говорит Бунне.