Более эффективный экспериментальный дизайн для перепрограммирования клеток в новое состояние

Стратегия клеточного перепрограммирования использует целевые генетические вмешательства для перевода клетки в новое состояние. Этот метод перспективен для иммунотерапии, где можно перепрограммировать Т-клетки пациента для более эффективной борьбы с раком, а также для поиска методов лечения рака или регенеративной терапии.

Однако поиск оптимального генетического вмешательства сложен из-за огромного пространства возможностей: около 20 000 генов и более 1000 факторов транскрипции. Генетические эксперименты дороги, что затрудняет поиск.

Исследователи из MIT и Гарварда разработали новый вычислительный подход, позволяющий эффективно находить оптимальные генетические вмешательства на основе гораздо меньшего числа экспериментов, чем традиционные методы.

Их алгоритмическая техника использует причинно-следственные связи в сложной системе (например, регуляции генома) для выбора наилучшего вмешательства в каждом раунде последовательных экспериментов.

Исследователи провели теоретический анализ, подтвердивший, что их метод действительно находит оптимальные вмешательства. Затем они применили алгоритмы к реальным биологическим данным, имитирующим эксперимент по клеточному перепрограммированию. Их алгоритмы оказались наиболее эффективными.

"Слишком часто крупномасштабные эксперименты проектируются эмпирически. Тщательная причинно-следственная структура для последовательного экспериментирования может позволить находить оптимальные вмешательства с меньшим числом испытаний, снижая стоимость экспериментов", — говорит соавтор Каролина Улер.

Активное обучение

В таких последовательных экспериментах идеально подходит машинное обучение методом активного обучения. Собранные данные используются для обучения модели системы. На основе этой модели создаётся функция приобретения — уравнение, оценивающее все потенциальные вмешательства и выбирающее лучшее для следующего испытания.

"Хотя есть несколько общих функций приобретения для последовательного проектирования экспериментов, они неэффективны для задач такой сложности, что приводит к очень медленной сходимости", — объясняет Темистоклис Сапсис.

Обычные функции учитывают только корреляцию между факторами (например, совместную экспрессию генов), игнорируя причинно-следственные связи. Например, генетическое вмешательство влияет только на экспрессию нижестоящих генов, но корреляционный подход этого не различает.

"Вы можете извлечь часть этих причинных знаний из данных и использовать их для более эффективного проектирования вмешательства", — объясняет Цзяци Чжан.

Исследователи использовали эту лежащую в основе причинную структуру:

1. Их алгоритм учит только модели системы, учитывающие причинные связи.
2. Функция приобретения автоматически оценивает вмешательства, используя информацию об этих связях, и выбирает наиболее информативные из них.

"Рассматривая причинные модели вместо корреляционных, мы можем сразу исключить определённые вмешательства. Затем, получая новые данные, можно выучить более точную причинную модель и тем самым ещё больше сузить пространство вмешательств", — говорит Улер.

Это суженное пространство поиска в сочетании с фокусом на наиболее информативных вмешательствах делает подход эффективным.

Исследователи дополнительно улучшили функцию приобретения с помощью взвешивания выходных данных, метода, вдохновлённого изучением экстремальных событий в сложных системах. Он акцентирует вмешательства, которые, вероятно, ближе к оптимальному.

"По сути, мы рассматриваем оптимальное вмешательство как 'экстремальное событие' в пространстве всех возможных субоптимальных вмешательств и используем некоторые идеи, которые мы разработали для таких проблем", — говорит Сапсис.

Повышенная эффективность

Алгоритмы протестировали на реальных биологических данных в симулированном эксперименте по клеточному перепрограммированию. Целью было найти генетическое возмущение, приводящее к желаемому сдвигу в средней экспрессии генов.

Их функции приобретения последовательно находили лучшие вмешательства, чем базовые методы, на каждом этапе многостадийного эксперимента.

"Если остановить эксперимент на любом этапе, наш метод всё равно будет эффективнее базовых. Это значит, можно провести меньше экспериментов и получить те же или лучшие результаты", — говорит Чжан.

Исследователи уже работают с экспериментаторами над применением техники в лаборатории для клеточного перепрограммирования. Этот подход также может быть использован вне геномики, например, для определения оптимальных цен на товары или в задачах управления в механике жидкости.

В будущем они планируют расширить метод для оптимизаций, выходящих за рамки соответствия желаемому среднему значению, и изучить, как можно использовать ИИ для изучения причинных связей в системе.