Когда плохие клетки становятся хорошими: Использование клеточного каннибализма для лечения рака

Ученые раскрыли клеточную "загадку убийства" спустя почти 25 лет. Исследования от плодовых мушек до мышей и людей показали, что каннибалистические клетки, вероятно, вызывают редкий человеческий иммунодефицит. Это открытие обещает усилить перспективный метод лечения рака.

"Эта работа ведет нас от фундаментальной клеточной биологии у мух к объяснению болезни человека и использованию этих знаний для терапии рака", — сказала Дениз Монтелл из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре.

Древний ген

Главный герой этой истории — ген Rac2 и кодируемый им белок. Rac2 — один из трех генов Rac у человека. "Rac очень древний в эволюции, поэтому он должен выполнять фундаментальную функцию", — отметила Монтелл.

Белки Rac помогают строить цитоскелет клетки. В 1996 году Монтелл определила, что белки Rac играют ключевую роль в движении клеток. Позже она заметила, что гиперактивная форма белка Rac1, экспрессируемая всего в нескольких клетках камеры яйца мухи, уничтожала всю ткань (около 900 клеток). "Это было нашим 25-летним холодным делом", — сказала Монтелл.

Несколько лет назад появились доказательства, связывающие поедание клеток (каннибализм) с разрушением ткани. Rac2 — один из компонентов этого процесса: он помогает клетке-пожирателю окружить свою цель. Команда выяснила, что блокирование специфического рецептора предотвращает поедание соседних клеток и сохраняет ткань живой. "Наше 25-летнее холодное дело было раскрыто", — заявила Монтелл.

Загадочное иммунное состояние

Около того времени, когда в лаборатории Монтелл совершили прорыв, в журнале Blood вышла статья. В ней описывались трое не связанных родством пациентов с рецидивирующими инфекциями, у которых была обнаружена одна и та же мутация, гиперактивирующая Rac2 в клетках крови. У пациентов почти не было T-клеток — специализированных лейкоцитов, критически важных для иммунной системы. Авторы той статьи заметили, что многие нейтрофилы (другой тип лейкоцитов) у пациентов были увеличены и, казалось, много поглощали.

Монтелл предположила, что T-клетки пациентов исчезают, потому что их врожденные иммунные клетки (например, нейтрофилы или макрофаги) с активным Rac2 поедают их, подобно тому, как клетки границы в яйце мухи поедали камеру. Эксперименты подтвердили гипотезу: макрофаги с гиперактивным Rac2 потребляли значительно больше T-клеток, а T-клетки с активным Rac2 были более уязвимы к поглощению. Таким образом, медицинская загадка была решена на основе фундаментальных наблюдений за плодовыми мушками.

Использование вышедших из-под контроля клеток

В январе 2020 года соавтор Меган Моррисси рассказала о программировании макрофагов для поедания раковых клеток как новом методе лечения — подходе CAR-M. Она обнаружила, что добавление CAR-рецептора к макрофагам способствует этому поведению. Было ясно, что побуждение макрофагов есть больше сделает подход эффективнее.

Монтелл и ее лаборатория знали, как заставить макрофаги поедать и убивать целые живые клетки. Они начали сотрудничать с Моррисси, чтобы определить, повысит ли добавление активированного Rac2 эффективность подхода CAR-M.

Эксперименты показали, что макрофаги с гиперактивным Rac и CAR-рецептором съели вдвое больше B-клеток (цель-мишень), чем группа только с CAR-рецептором. Активированный Rac2 также увеличивал количество так называемых "суперпожирателей" — макрофагов, поедающих и убивающих несколько раковых клеток.

"Если вы добавите активный Rac без правильного рецептора, это ничего не даст", — объяснила Монтелл. Такой уровень контроля — хорошая новость для потенциальных методов лечения, так как дает врачам возможность сфокусировать атаку модифицированных макрофагов именно на раковых клетках.

Исследователи подали предварительный патент на эту технику — они называют ее Race CAR-M — и приглашают биотехнологические компании к партнерству для дальнейшей разработки подхода.

Сейчас команда исследует, будет ли техника, эффективная в лаборатории, работать на свежесобранных человеческих иммунных клетках и в животных моделях рака (мыши, рыбки данио). Они также изучают, как Rac2 осуществляет все это на молекулярном уровне внутри клеток.

"Это моя любимая статья на сегодняшний день", — сказала Монтелл. "Мы раскрыли 25-летнее холодное дело на плодовых мушках. Это помогло нам разгадать тайну необъяснимого человеческого иммунодефицита. А затем мы использовали эти знания для усиления потенциальной иммунотерапии рака. Это была одна загадка за другой, и Rac оказался ответом на каждую из них".