Новое исследование ставит под сомнение догму контроля клеточного цикла

Все учебники описывают комплекс циклин-зависимой киназы как единственного и исключительного регулятора эукариотического клеточного цикла. Однако учёные из Университета Гронингена обнаружили свидетельства того, что метаболический осциллятор действует как «дирижёр» клеточного деления. Их результаты были опубликованы онлайн в журнале Molecular Cell 15 декабря.

Клетки проходят повторяющиеся циклы удвоения ДНК, роста и деления. Эти циклы требуют тщательной координации контрольных точек, которые предотвращают деление клеток, если что-то пошло не так. Комплекс циклин-зависимой киназы был идентифицирован как регулятор этих циклов, и в 2001 году за это открытие была присуждена Нобелевская премия по физиологии или медицине.

«Но были признаки, что это не вся история», — говорит системный биолог Университета Гронингена Маттиас Хайнеманн. Одним из признаков был факт, что клетки могут делиться даже при удалении частей комплекса циклин-зависимой киназы. Хайнеманн предположил, что метаболические колебания могут задавать темп деления. «Мы знали, что метаболизм часто колеблется в синхронности с клеточным циклом. Возможно, это был автономный механизм контроля».

Осциллятор

Хайнеманн изучал клетки дрожжей, культивируемые в микрофлюидных каналах. Этот метод позволил наблюдать за отдельными клетками в течение нескольких дней под микроскопом. С помощью флуоресцентных методов можно было измерить концентрацию двух маркеров метаболизма: переносчика электронов NADH и переносчика энергии ATP. Эти молекулы демонстрировали чёткие колебательные паттерны, ритмы, которые обычно совпадали с клеточным циклом. Хайнеманн добавил: «Но мы также заметили, что иногда клетки не делились, и у этих клеток всё ещё наблюдались метаболические колебания».

Таким образом, метаболизм оказался независимым от клеточного цикла осциллятором, который колебался быстрее при хорошем питании клеток; плохое питание, напротив, снижало темп. «Мы утверждаем, что метаболизм и комплекс циклин-зависимой киназы являются связанными осцилляторами, которые вместе управляют ростом и делением эукариотических клеток». Иными словами, комплекс циклин-зависимой киназы — это оркестр, а метаболические колебания задают ритм, как это делает дирижёр.

Компромисс

«Но когда метаболизм замедляется или ускоряется слишком сильно, клеточный цикл не может угнаться и останавливается», — говорит Хайнеманн. Оба колебания имеют свою собственную естественную частоту, и в нормальных условиях они связаны и находят компромисс на общей частоте, которая затем управляет процессом деления клеток. Дальнейшие эксперименты показали, что метаболический и клеточно-циклический осцилляторы действительно можно развязать.

Общая картина, которую Хайнеманн и его коллеги представили в статье Molecular Cell, — это система, в которой метаболический осциллятор «протаскивает» комплекс циклин-зависимой киназы через его цикл и динамически регулирует наступление различных событий клеточного цикла.

Новая перспектива

Биологам, возможно, придётся изменить взгляд на регуляцию клеточного цикла. «Текущая точка зрения слишком узка и не может объяснить, почему клетки всё ещё делятся при удалении части комплекса циклин-зависимой киназы». Ведущая роль метаболизма также имеет смысл с эволюционной точки зрения: «Можно ожидать, что у самых ранних клеток или протоклеток была простая система контроля для регуляции деления, и метаболизм был бы очевидным кандидатом».

Эта новая перспектива в конечном итоге может иметь клиническое значение. «У большинства опухолевых клеток очень высокий метаболизм. Вмешательство в метаболические процессы может быть способом остановить их пролиферацию».