Простые компьютерные модели раскрывают генетические реакции клеток на стресс

Ученые задаются вопросом: почему генетически идентичные клетки в идентичных условиях демонстрируют совершенно разное поведение? Эти изменения могут быть вызваны случайными биохимическими флуктуациями — «шумом», или стохастичностью. Клетки крайне чувствительны к такому шуму, и незначительные колебания могут привести к серьезным последствиям, например, к включению или выключению гена, связанного с болезнью Альцгеймера, или к устойчивости раковой клетки к химиотерапии.

Однако наблюдать за этими почти не обнаружимыми процессами на молекулярном уровне в отдельных клетках, не нарушая их хрупкое состояние, чрезвычайно сложно. Суперкомпьютеры не могут охватить всю эту невероятную сложность.

Раскрытие генетических реакций на стресс

Экспериментальные и вычислительные ученые разработали методы, позволяющие разобраться во всей этой сложности и улучшить процесс предсказания с помощью простой модели. Брайан Мански из Национальной лаборатории в Лос-Аламосе и его коллеги сообщили о своих комбинированных методах экспериментального и модельного прогнозирования в выпуске журнала Science от 1 февраля 2013 года.

Эти методы интегрируют эксперименты на отдельных клетках и дискретный стохастический анализ для прогнозирования сложного поведения экспрессии генов и сигнальных путей у Saccharomyces cerevisiae — дрожжей, стандартного лабораторного организма, так как дрожжи и клетки человека имеют много общих генов.

Используя технику smFISH (флуоресцентная гибридизация in situ на уровне одной молекулы), команда присоединила десятки небольших флуоресцентно меченых зондов к каждой молекуле специфической матричной РНК (mRNA), заставляя эти молекулы светиться под микроскопом. Одни клетки включались (много огоньков), другие оставались выключенными. Эти данные были включены в несколько моделей.

Комбинированный подход, основанный на данных и включающий валидацию, позволяет исследователям систематически определять, когда модели слишком просты, слишком сложны или «в самый раз» — подход «Златовласки».

Применение и значение

Исследовательская группа определила прогностические модели транскрипции — первого этапа экспрессии генов — в ответ дрожжевой клетки на осмотический стресс (соль), который сильно влияет на рост клеток. Понимание того, как дрожжи справляются с таким стрессом, полезно для понимания реакции человеческих клеток на медицинское лечение, а принципы применимы и во многих других областях, включая сельское хозяйство.

«В зависимости от молекулярных флуктуаций, отдельный ген в клетке может случайным образом переключаться между активным и неактивным состояниями, что приводит к совершенно разным биологическим ответам даже у генетически идентичных клеток», — говорит Мански. — «Эти флуктуации можно количественно оценить на уровне отдельных молекул и отдельных клеток».

Мански был одним из первых авторов статьи в Science вместе с Грегором Нойертом из Университета Вандербильта. Статья была выбрана журналом в рубрику Editors' Choice.

«Подход, который мы разработали в этом исследовании, применим далеко за пределами дрожжей, — добавляет Мански. — Наши экспериментальные и вычислительные анализы могут обеспечить количественное прогнозирование для любого гена, пути или организма».