Придание лица клеточной поверхности

На поверхности клетки, закрепленные в клеточной мембране, множество белков выполняют жизненно важные функции. Эти белки, известные как поверхностом (surfaceome), являются антеннами клетки, отправляющими и получающими сигналы для общения с другими клетками. Они также служат привратниками для молекул, транспортируют материалы и позволяют клеткам прикрепляться к другим клеткам или структурам.

Медицина проявляет большой интерес к поверхностому: около двух третей известных лекарств действуют, точно встраиваясь в конкретный поверхностный белок и запуская клеточный сигнальный каскад.

Пересмотр парадигмы

Однако у текущего подхода "одно лекарство — одна мишень" есть серьезный недостаток: целевой поверхностный белок может находиться на многих типах клеток. Поэтому многие лекарства атакуют не только целевой тип клеток, но и другие, что приводит к нежелательным побочным эффектам.

Исследователи из группы профессора Бернда Воллшайда в Институте молекулярных систем и биологии ETH и Департаменте наук о здоровье и технологий (D-HEST) изучают распределение и организацию белков на клеточных поверхностях, чтобы найти более подходящие мишени для лекарств.

Создание инвентаря in silico

До настоящего времени разнообразие поверхностома в человеческих клетках почти не изучалось. В качестве первого шага докторант Дамарис Бауш-Флюк и биоинформатик Ульрих Гольдманн из группы Воллшайда создали его in silico инвентарь. Их исследование недавно опубликовано в журнале PNAS.

Исследователи использовали машинное обучение: они обучили компьютер определять свойства поверхностных белков, предоставив данные из предыдущих экспериментов. Компьютер преобразовал наличие специфических для клеточной поверхности признаков в оценку (score) и рассчитал ее для примерно 20 000 человеческих белков, предсказав, выше какого порога белок, вероятно, появится на поверхности клетки.

Прогнозы в основном верны

Сгенерированный компьютером инвентарь в итоге охватил около 2 900 различных белков. То есть, один из семи белков человеческой клетки может оказаться на ее поверхности. Новый алгоритм достиг высокой точности прогнозов: последующая проверка эксперимента показала, что компьютер был прав более чем в 93% случаев.

Кроме того, исследователи показали, что количество поверхностных белков сильно варьируется в зависимости от типа клеток. Используя общедоступные данные о клеточных линиях, они выяснили, что иммунные клетки имеют только около 500 различных поверхностных белков, тогда как клетки легких и мозга — более 1000. Наибольшее разнообразие показали первичные стволовые клетки — около 1800 разных видов. "Клеточные линии имеют менее сложный поверхностный протеом, чем клетки, только что извлеченные из ткани тела, поскольку взаимодействия, в которые они вступают, менее разнообразны", — говорит Воллшайд. Результаты хранятся в общедоступной базе данных.

Ключевое значение организации и распределения

Однако простое определение наличия и разнообразия белков в поверхностоме не ведет напрямую к новым лекарствам. "Поверхностные белки распределены не равномерно, а сгруппированы в функциональные единицы, подобные 'островам'. Эти единицы имеют различные комбинации белков и, следовательно, различные функции", — говорит Дамарис Бауш-Флюк, ведущий автор как упомянутого исследования, так и обзорной статьи в журнале Current Opinion in Chemical Biology.

Для объяснения организации и функций поверхностных белков можно использовать аналогию: если бы белок был размером с человека, то площадь поверхности клетки была бы в три раза больше нью-йоркского Центрального парка. Бейсбольное поле в парке было бы одним из таких функциональных островов, на котором белки-игроки группируются для конкретной функции — игры в бейсбол. Если игроки покинут поле, они потеряют способность функционировать таким образом.

Последующие модификации меняют функции

Кроме того, каждый тип клеток создает поверхностные белки в разных концентрациях. После создания поверхностные белки могут быть модифицированы, например, "декорированы" молекулами сахара или фосфатами. В результате они приобретают другие функции, которые не выполняли бы без этого молекулярного "гарнира". Поэтому Воллшайд говорит не о белках, а о протеоформах (proteoforms). Базовая структура может быть одинаковой, но последующие модификации исходного белка порождают множество различных форм с разными функциями.

Острова как терапевтические мишени

"При разработке новых лекарств крайне важно знать о функциональных единицах с множеством белков и рассматривать их как потенциальные мишени", — говорит Воллшайд. Например, вместо поиска одного конкретного белка, антитела можно сконструировать так, чтобы они одновременно связывались с несколькими различными мишенями для нейтрализации функционального острова. Поскольку острова гораздо более специфичны для данного типа клеток (например, раковых), можно предположить, что такой подход позволит лечить болезни более целенаправленно и с меньшими побочными эффектами.

"В настоящее время мы работаем над изучением множества пустых областей, которые остаются на наших картах поверхности различных типов клеток — почти как пионеры прошлого, отправлявшиеся на неизвестные континенты", — объясняет Воллшайд.