Клеточный «счёт» ритмических сигналов синхронизирует изменения клеточной судьбы

Биологи из Университета Джонса Хопкинса обнаружили, что когда биологические сигналы достигают клеток в виде ритмических волн, величина клеточного ответа может зависеть от количества циклов сигналинга, а не от его силы или длительности. Поскольку такие «осциллирующие сигнальные циклы» распространены во многих биологических системах, учёные полагают, что их открытие, сделанное на одноклеточных организмах, поможет объяснить молекулярные механизмы таких явлений, как формирование тканей и органов, а также элементарные формы обучения.

Эксперименты на амёбах показали, как повторяющиеся импульсы сигнала вызывают короткие всплески активности определённых генов, продукты которых сохраняются и накапливаются с каждым новым импульсом. Кумулятивное количество этих продуктов генов в конечном итоге влияет на изменения клеточной судьбы.

«Механизм, который мы здесь обнаружили, показывает, как отдельная клетка может отслеживать количество полученных сигналов. В большинстве сигнальных систем клеточный ответ зависит от силы или длительности сигнала. Эта же система позволяет клеткам считать», — говорит Питер Девриотс, профессор и директор Департамента клеточной биологии.

Команда Девриотса исследовала эту систему у социальной амёбы Dictyostelium discoideum. В условиях голода её клетки выделяют молекулу для коммуникации — cAMP — периодическими всплесками каждые шесть минут. Этот сигнал запускает процесс объединения клеток в многоклеточную структуру.

«Мы знаем с 1970-х годов, что сигналы cAMP наиболее эффективны, когда поступают каждые шесть минут, но не знали почему», — отмечает Девриотс.

Исследователи сфокусировались на поведении регуляторного белка GtaC (аналога человеческих генов GATA, контролирующих судьбу стволовых клеток). Амёбы без GtaC не могут активировать гены, необходимые для кластеризации и специализации.

Эксперименты с меченным флуоресцентным белком GtaC показали, что он ритмично (с периодом ~6 минут) входит в ядро клетки и выходит из него в ответ на импульсы cAMP. При постоянном наличии cAMP белок покидал ядро и оставался вне его. Удаление cAMP вызывало его возвращение в ядро.

Когда учёные искусственно закрепили GtaC в ядре, клетки начали преждевременно объединяться и специализироваться. Однако в клетках, лишённых cAMP, эти процессы не запускались даже при наличии GtaC в ядре.

Использование флуоресцентного репортёра для отслеживания активности гена-мишени GtaC выявило ещё один ритмический паттерн с периодом 6 минут. Пики активности гена отставали от пиков накопления GtaC в ядре примерно на три минуты — время, необходимое для активации гена.

«Вероятно, когда GtaC находится в ядре, он сначала неактивен и начинает включать гены только после получения внешнего сигнала cAMP. Но у него есть очень короткое временное окно для работы, потому что сигнал cAMP не только активирует GtaC, но и вытесняет его из ядра», — поясняет Хуацин Цай, научный сотрудник лаборатории и ведущий автор статьи.

В результате этой системы общая активность генов в каждой клетке зависит исключительно от количества пройденных циклов, а не от общего количества полученного cAMP или длительности его воздействия.

«Ритмическое восприятие cAMP фактически максимизирует активность генов развития. Оно синхронизирует развитие всех клеток в популяции, подобно дирижёру, задающему ритм оркестру», — говорит Девриотс.

Эта система аналогична простым электрическим схемам в компьютерах, позволяющим им считать. Учёные полагают, что она может быть достаточно сложной, чтобы объяснить более комплексные формы поведения, например, простое обучение, зависящее от повторяющейся стимуляции (как у улиток).

Исследователи считают, что данная сигнальная система также может объяснить некоторые изменения клеточной судьбы во время эмбрионального развития.