Исследователи смоделировали механику дальнодействующей коммуникации клеток

Междисциплинарное исследование в Пенсильванском университете показывает, как клетки взаимодействуют на больших расстояниях внутри волокнистой ткани, характерной для многих заболеваний печени, легких и других органов.

Разрабатывая математические модели того, как коллагеновый матрикс, соединяющий клетки в ткани, становится жестче, исследователи дают представление о патологии фиброза, цирроза печени и некоторых видов рака.

Известно, что жесткость тканей имеет клиническое значение при этих заболеваниях, но лежащие в основе изменения, которые меняют механику тканей, изучены плохо. Состоящие из сложной сети волокон, ткани трудно моделировать за пределами локальных взаимодействий между соседними клетками.

Лучшее понимание крупномасштабных механических изменений, происходящих на больших расстояниях, в частности процесса, при котором внеклеточный матрикс (ECM) стягивается в компактные, сильно выровненные «мостики», в конечном итоге может лечь в основу методов лечения связанных заболеваний.

Профессор Вивек Шеной возглавил междисциплинарную исследовательскую группу, которая занялась этой проблемой, опубликовав две статьи в Biophysical Journal.

В одной, «Remodeling of Fibrous Extracellular Matrices by Contractile Cells: Predictions from Discrete Fiber Network Simulations», были разработаны симуляции, экстраполирующие общее ремоделирование ECM на основе поведения соседних пар клеток. В другой, «Long Range Force Transmission in Fibrous Matrices Enabled by Tension-Driven Alignment of Fibers», использовался более математический подход, создающий крупнозернистую модель этого ремоделирования, которую можно шире применять к фиброзной ткани.

Ключевой вопрос — механика

«Мы пытаемся понять, как сила передается в тканях», — сказал Шеной. «Клетки генерируют силу, и она должна передаваться через то, что окружает клетку, — внеклеточный матрикс. Но представьте, что вы пытаетесь смоделировать ECM, отслеживая каждый коллагеновый фибрилл в печени; их десятки миллионов. Поэтому мы берем то, что узнаем из моделирования этих сетей, и превращаем это в модель, которая улавливает основные особенности с помощью всего нескольких параметров. Ключ здесь — механика. В частности, чем ECM как волокнистый материал отличается от твердых тел, гелей и других лучше изученных материалов».

Ребекка Уэллс, соавтор второй статьи, прокомментировала клиническую значимость механики при заболеваниях, связанных с ECM: «Фиброз возникает при травме, когда ткань реагирует, откладывая ECM и образуя рубцовую ткань. При фиброзе печени печень может становиться жестче на порядок, поэтому измерение жесткости — обычный диагностический тест. Повышенная жесткость также возникает при раке, где опухоли обычно жестче окружающей ткани».

От локального к дальнодействующему

Существующие экспериментальные данные показывали, что механические силы играют роль в изменениях как при фиброзе, так и при раке, и важны для их развития, но не могли объяснить дальнодействующие изменения, которые клетки производят для изменения своего окружения. В гелях, имитирующих ткань, клетки могут деформировать свое непосредственное окружение, но не могут тянуть более отдаленные клетки. Однако в реальной ткани, связанной ECM, радиус влияния клеток может быть в 20 раз больше их собственного диаметра.

«Если вы посмотрите на нормальную ткань, — сказал Шеной, — вы увидите, что клетки более округлые, а сеть волокон ECM более случайна. Но по мере прогрессирования рака вы видите более эллиптические клетки, больше ECM, и видите, что волокна ECM более выровнены. Клетки генерируют силу, они сокращаются и тянут волокна, растягивая их в мостики».

«Это также патология цирроза, — сказала Уэллс. — Это новый подход к проблеме, которая в основном считалась имеющей биохимическое происхождение. И есть другие ткани, где, вероятно, происходит то же самое, например, легкие».

Нелинейная упругость как ключ

Исследователи обнаружили, что критическое различие между существующими моделями и дальнодействующим поведением ECM кроется в его упругих свойствах. Материалы с линейной упругостью не могут передавать силу на наблюдаемые расстояния, но симуляции команды показали, что нелинейная упругость может возникать из-за волокнистой структуры ECM.

«В нашей модели каждый компонент линейно упругий, — объяснил Шеной, — но коллективное поведение нелинейное; оно возникает из-за связности. Когда вы деформируете сеть, легко согнуть «палочки», представляющие коллагеновые волокна, но трудно растянуть их. При малой деформации происходит изгиб волокон, но при дальнейшей деформации изгиб уже невозможен, и происходит растяжение, формируя мостики, которые мы видим в ткани».

Такие симуляции не могут предсказать, какие волокна окажутся в каком мостике, что потребовало создания крупнозернистой модели из второй статьи. Показав точку, в которой линейная упругость уступает место нелинейной, команда получила более полную картину того, как выравнивание коллагеновых мостиков под напряжением передает силу между удаленными клетками.

Дальнейшие шаги

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить петли обратной связи между упрочнением ECM и силой сокращения клеток. Команда проводит физические эксперименты, чтобы подтвердить и уточнить свои in silico результаты.

«Сейчас, — сказала Уэллс, — мы предполагаем, что механические взаимодействия, смоделированные лабораторией Шеноя, объясняют некоторые аспекты рака и фиброза, и мы разрабатываем экспериментальные системы, чтобы подтвердить это на реальных клетках».