Размер имеет значение: как клетки упаковываются в эпителиальных тканях

Клоны мелких клеток в пролиферирующих эпителиях — тканях, выстилающих все поверхности тела — организуются совершенно иначе, чем их нормальные по размеру собратья. Это показало исследование Института медицинских исследований Стоуэрса, опубликованное 5 сентября 2019 года в Developmental Cell. Работа лаборатории Мэтью Гибсона может помочь лучше понять прогрессирование некоторых заболеваний человека.

«Общая черта многих типов рака — плеоморфная природа, то есть изменчивость размера и формы клеток в опухоли», — говорит первый автор, постдок Субраманиан П. Раманатан. — «До конца не известно, является ли различие в размерах клеток причиной или следствием прогрессирования рака».

Клетки в эпителиальном пласте обычно соединены «липучкоподобными» структурами — адгезивными контактами — и имеют почти равномерное распределение по размеру. В результате родственные по происхождению клетки стремятся держаться вместе, образуя мозаичные участки, называемые клеточными клонами. В эпителии плодовой мушки Drosophila melanogaster клоны клеток, имеющих меньший размер, могут терять контакт друг с другом и рассеиваться среди соседей.

Поразительное рассеяние мелких клеток с мутациями в гене Tor впервые наблюдал более десяти лет назад сам Гибсон, будучи постдоком. Разгадать причину удалось лишь в 2015 году, когда Раманатан присоединился к лаборатории и они начали собирать воедино научную основу этого явления.

Раманатан, специализирующийся на биомеханике деления клеток, и Гибсон первоначально планировали изучать связь деления клеток с формированием контактов. Однако эксперименты Раманатана показали, что клетки Tor делятся и образуют контакт, который позже становится нестабильным. Исследователям удалось исключить цитоскелетные или биофизические объяснения, что привело к математическому анализу проблемы.

«Моментом озарения стал эксперимент с мыльными пузырями», — говорит Раманатан, ссылаясь на книгу Д’Арси Томпсона «О росте и форме». Около ста лет назад Томпсон задокументировал сходство в организации мыльной пены и биологической ткани. Мыльные «клетки» растут и сжимаются крайне предсказуемым образом. Учёные обнаружили, что контакты, общие для более мелких мыльных «клеток», часто разрушались, разделяя их. Это было поразительно похоже на то, что они видели в эпителиальной ткани.

Раманатан предположил, что рассеяние клеток Tor может быть геометрическим следствием. Чтобы исследовать это в чисто in silico модели, они обратились к соавтору Матею Крайнцу из Принстонского университета, который имеет опыт работы с такими моделями. Моделирование с модуляцией размера клеток показало схожие паттерны.

Одна из самых удивительных задач биологии развития — превращение эпителиального пласта в функционально специализированную трёхмерную структуру. Для этого эпителиальные системы полагаются на единообразие клеток. Классически считается, что процессы развития формируют и моделируют эпителий, создавая регион-специфичные свойства, управляемые молекулярными путями.

«В человеческом теле, которое в основном состоит из слоёв эпителиальных клеток, подавляющее большинство накапливаемых нами мутаций — не зародышевые, а соматические, и поэтому по своей природе клональные», — поясняет Гибсон. — «В контексте патогенеза, поскольку мутации создают клональные эффекты, у нас нет концептуальной основы для понимания того, как ведут себя клоны клеток, генетически отличные от окружающих клеток дикого типа, но это крайне важно».

Лаборатория Гибсона продолжает развивать это и связанные исследования, чтобы понять взаимодействие между физически и генетически гетерогенными популяциями эпителиальных клеток.