Q&A с картографом хромосом

Доцент Института иммунологии Ла-Хойя Ферхат Ай, Ph.D., создаёт одни из самых маленьких карт в мире. Доктор Ай использует компьютеры для преобразования геномных последовательностей ДНК в 3D-карты. Эти карты могут показать, как взаимодействуют гены и как организм борется с болезнями.

Существует острая необходимость в таких вычислительных биологах, как доктор Ай. Благодаря новым, более доступным инструментам секвенирования, учёные сегодня генерируют всё более масштабные наборы данных. Доктор Ай разработал новые методы для быстрой сортировки «больших данных» и выявления значимых паттернов.

Что можно сделать с помощью компьютеров?

Доктор Ай: Мы изучаем различные особенности ДНК, включая её укладку и участки, несущие метки биохимической активности. Всё это в совокупности определяет уровень активности генов и функционирование клеток. Современные методы позволяют «увидеть», как ДНК, РНК и белки объединяются, образуя хроматин.

Важно понимать, как структурирован и уложен ваш хроматин внутри крошечного клеточного ядра и чем это отличается от одного типа клеток к другому. Изменения в этой сложной трёхмерной организации могут привести к болезни.

Что значит построить геномную «карту»?

Мы анализируем данные, размещая каждую точку данных в огромной матрице. Иногда матрица может иметь размер миллион на миллион — более триллиона точек. Мы разработали эффективные статистические модели и инструменты обработки изображений для сканирования матрицы — как карты — в поисках конкретных паттернов и последующей привязки этих паттернов к функциям в разных клетках.

После секвенирования миллиардов ридов для количественной оценки близости между различными регионами генома можно определить, какие геномные регионы часто контактируют друг с другом. Используя эти точки в качестве якорей, мы можем преобразовать эту информацию в трёхмерную карту с помощью вычислительного моделирования, чтобы показать, как взаимодействуют гены.

Разрабатывая новые вычислительные алгоритмы и методы, мы можем анализировать наборы данных секвенирования, чтобы ответить на конкретные биологические вопросы. Например, проверить гипотезы о важной роли конкретного геномного региона в аутоиммунном заболевании или о важности определённых перестроек хромосом для рака.

Как хромосома перестраивается при раке?

Моя лаборатория изучает особенно агрессивную подгруппу лейкоза у педиатрических пациентов. У этих пациентов в клетках хромосома фактически разбивается на фрагменты, которые затем собираются в случайном порядке.

Мы разработали вычислительный проект для обнаружения этих перестроек. Какие гены разрушены, а какие срослись друг с другом? Мы сосредоточены на помощи тем педиатрическим пациентам, которые с наибольшей вероятностью не ответят на лечение и у которых наиболее вероятен рецидив.

Что ваше исследование может рассказать об инфекционных заболеваниях?

В рамках одного сотрудничества нам удалось связать генетические варианты с тяжестью течения COVID-19, сначала найдя гены, соседствующие с этими генетическими вариантами в специфических иммунных клетках. Ранее эти ассоциации упускали из виду, потому что рассматривали геном в одном измерении. Добавив эти трёхмерные карты, мы смогли идентифицировать гены, которые могут быть важны для реакции организма на определённые заболевания, такие как COVID-19.

Ваша область, наверное, меняется быстрее других.

Это одновременно захватывающе и пугающе: практически каждые пару лет появляются новые технологии, которые делают некоторые предыдущие устаревшими. Каждая новая технология производит наборы данных гораздо больше и сложнее, чем когда-либо прежде. Как вычислительные биологи, наша задача — разрабатывать эффективные методы, которые наилучшим образом используют эти данные и позволяют задавать и отвечать на вопросы, которые раньше были невозможны. Нам это действительно нравится!

Ваш совет студентам, которые хотят построить карьеру в вычислительной биологии?

Вы должны быть готовы работать с пониманием, что всё изменится. То, в чём вы эксперт сегодня, и инструменты, которые вы разрабатываете, будут полезны какое-то время, но вы должны быть готовы принять, что они могут устареть. Вам нужно обновляться. Но важно хорошо подготовиться, приобретая базовые вычислительные навыки и формируя базу знаний, которая останется с вами, куда бы ни завело исследование.