Кинетический цикл калиевого канала в атомном разрешении открывает путь к более точным лекарствам
Исследователи из Техасского технологического университета определили кинетический цикл калиевого канала в атомном разрешении. Работа «The Gating Cycle of a K+ Channel at Atomic Resolution» опубликована в журнале eLife.
Калиевые каналы — это мембранные белки, создающие водную пору, регулируемую двумя внутренними воротами. Они контролируют поток ионов калия из клеток и критически важны для функционирования нервной системы, сердца и других органов.
Проблема неспецифического действия лекарств
«Неспецифическое связывание существующих терапевтических препаратов — основная причина нежелательных побочных эффектов», — пояснил руководитель исследования Луис Г. Куэльо. Знание того, как канал движется в атомном разрешении, позволит нацеливать лекарства на конкретные участки его структуры, чтобы корректировать заболевание (например, эпилепсию, болезни сердца, хроническую боль, диабет), вызванное дисфункцией канала, и снижать побочные эффекты.
Четыре состояния цикла
Простейшее описание цикла открытия-закрытия (gating cycle) поры K+ канала требует как минимум четырёх различных кинетических состояний. Ранее лаборатория Родерика МакКиннона (Нобелевская премия по химии 2003 г.) определила структуры двух закрытых состояний бактериального канала KcsA. Однако определение структуры KcsA в открытом состоянии заняло более десяти лет.
Создание «атомного фильма»
В новом исследовании группа Куэльо, используя метод инженерных дисульфидных связей, «зафиксировала» канал KcsA в открытом состоянии и определила две новые высокоразрешающие структуры: открыто-проводящее и открыто-инактивированное состояния. Вместе с двумя ранее известными закрытыми состояниями это впервые позволило воссоздать полный кинетический цикл калиевого канала в атомных деталях.
«Мы сделали то же, что и с комиксом, где, перелистывая страницы, видишь движение рисунка, но только с молекулой и в атомном разрешении», — сказал Куэльо. Исследование показывает, как активационные и инактивационные ворота канала работают согласованно, регулируя поток ионов калия.
Это открытие прокладывает путь к созданию новых лекарственных молекул, которые смогут работать как активаторы (openers) или ингибиторы калиевых каналов, исправляя их нарушения, вызванные мутациями в ДНК.