Прогресс в предотвращении заболеваний, связанных с коллагеном

Международная группа исследователей из Франции и Великобритании под руководством учёных из Института биологии и химии белков определила трёхмерную структуру ключевого региона молекулы проколлагена — предшественника коллагена, самого распространённого белка в организме. Эта область, называемая C-пропептидным доменом, играет чрезвычайно важную роль в сборке коллагена. Дефекты в этом процессе могут приводить к серьёзным, часто летальным заболеваниям. Работа опубликована 23 сентября 2012 года в журнале Nature Structural and Molecular Biology.

Коллагены составляют четверть всей белковой массы тела, обеспечивая структурную и функциональную целостность всех тканей и органов. Как основной компонент внеклеточного матрикса, эти белки необходимы для формирования кожи, роговицы, костей, хрящей, лёгких и сердечно-сосудистой системы. Однако избыточное отложение коллагена или мутации в его генах приводят к многочисленным тяжёлым заболеваниям.

Молекулы-предшественники коллагена состоят из трёх цепей проколлагена, которые синтезируются и затем собираются внутри клетки. После секреции в матрикс и процесса созревания они собираются в длинные коллагеновые волокна. Оба процесса — сборка молекулы и сборка волокна — контролируются C-пропептидом, доменом из 245 аминокислот на конце каждой цепи проколлагена. Мутации в генах проколлагена, включая область C-пропептида, вызывают такие патологии, как несовершенный остеогенез или хондродисплазии.

Для разработки новых терапевтических стратегий исследователи определили трёхмерную структуру C-пропептида методом рентгеновской кристаллографии. Это позволило картировать многочисленные мутации в C-пропептидах разных генетических типов проколлагена и соотнести их с тяжестью связанных заболеваний. Таким образом, 3D-структура может стать прогностическим инструментом для оценки последствий таких мутаций.

Знание структуры этого домена также может позволить в будущем контролировать образование коллагеновых волокон. Для их формирования C-пропептиды должны быть удалены с молекулы специфическими ферментами. Следовательно, если предотвратить или замедлить это удаление, можно снизить продукцию волокон. Кроме того, понимание механизма действия C-пропептида может помочь предотвратить сборку цепей проколлагена внутри клетки. Подобные стратегии могли бы предотвращать различные виды фиброзов — серьёзных и часто смертельных нарушений, вызванных избыточным накоплением коллагена в сердце, почках, печени и лёгких.