Молекулярный "сантиметр" в ядре клетки: как комплекс INO80 измеряет ДНК для переупаковки хроматина
В ядре клетки геномная ДНК плотно упакована в хроматин. Его основная единица — нуклеосома, комплекс ДНК с гистоновыми белками. Нуклеосомы, соединённые линкерной ДНК, образуют структуру, доступ к которой регулирует экспрессию генов. В ответ на сигналы среды крупные белковые комплексы — ремоделеры хроматина — динамически меняют его структуру, "проталкивая" (скользя) нуклеосомы вдоль ДНК.
Группа профессора Карла-Петера Хопфнера из Генцентра LMU в сотрудничестве с командой доктора Филиппа Корбера из Биомедицинского центра изучила функцию ключевого модуля ремоделера INO80. Работа опубликована в Nature Structural & Molecular Biology.
Ранее та же группа с помощью криоэлектронной микроскопии определила трёхмерную структуру INO80, связанного с нуклеосомой, и раскрыла механизм отсоединения ДНК. В новой работе описана функция ещё одного критического элемента машинерии.
«К нашему удивлению, мы обнаружили, что комплекс INO80 включает субъединицы, которые служат встроенным измерителем, определяющим длину ДНК между соседними нуклеосомами», — говорит Хопфнер.
Речь идёт о модуле Arp8, состоящем из белка актина и актин-родственных белков (Arp) Arp4 и Arp8. В цитоплазме актин формирует цитоскелет, но, как отмечают первые авторы исследования Киллиан Кнолл и Себастьян Ойстерманн: «Уже более 20 лет известно, что актин присутствует и в ядре клетки. Он является неотъемлемым компонентом INO80, но его функция оставалась неясной».
Определив кристаллическую структуру модуля Arp8, исследователи расшифровали его роль. Arp8 взаимодействует с ядерным актином и Arp4, а этот модуль связывается с длинным спиральным сегментом комплекса INO80. Эксперименты показали, что эта спираль необходима для активности скольжения нуклеосом.
Распознавание открытой линкерной ДНК, по словам Ойстерманна, запускает активность ремоделинга, позволяя мотору INO80 продвигать ДНК вокруг нуклеосомы. Если линкерный участок слишком короткий, движение ДНК останавливается. Модуль Arp8 напрямую измеряет длину открытой линкерной ДНК (расстояние между соседними нуклеосомами) и стимулирует репозиционирование нуклеосом.
Таким образом, исследование впервые идентифицирует молекулярную функцию ядерного актина в перестройке хроматина. Поскольку ремоделирующие комплексы вовлечены в опухолегенез, новые данные об их механизмах действия могут иметь значение для терапии рака.