Форма и жесткость ДНК регулируют ключевые игроки экспрессии генов

Исследователи из Онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета показали, что негибкость (жесткость) ДНК внутри нуклеосомы регулирует позиционирование комплекса INO80. Это подчеркивает, что физическая структура и форма ДНК, а не только генетическая информация, являются ключевыми компонентами транскрипции ДНК.

Исследование, опубликованное в журнале Molecular Cell, возглавили Блейн Бартоломью, доктор философии, профессор эпигенетики и молекулярного канцерогенеза, и Шагук Шукла, доктор философии.

Взаимодействие INO80 с ДНК

Мутации, делеции и сверхэкспрессия INO80 и его субъединиц связаны с сердечными заболеваниями и раком. Понимание того, как INO80 влияет на транскрипцию и репарацию ДНК, дает представление о критических процессах, таких как регуляция генов и дифференцировка клеток. Изучение INO80 помогает выявить потенциальные мишени для разработки терапевтических стратегий.

Роль жесткости ДНК

Транскрипция ДНК — это первый шаг в экспрессии генов, необходимый для построения белков. Хроматиновый ремоделирующий комплекс INO80 управляет тем, как ДНК упакована вокруг нуклеосом, делая её доступной, когда это нужно.

Жесткая ДНК, которая обычно устойчива к изгибу из-за своей последовательности или структуры, как предполагалось, блокирует перемещение нуклеосом INO80, но до сих пор это не было показано.

Уникальный механизм движения нуклеосом

Большинство белков, ремоделирующих хроматин, перемещают нуклеосомы на короткие расстояния в один или два пары оснований ДНК за раз. Исследователи обнаружили, что INO80 использует уникальный механизм, который смещает более длинные участки из 20–30 пар оснований ДНК от ядра нуклеосомы, создавая петли или выпячивания. Это позволяет ему двигаться вокруг нуклеосомы волнообразным образом.

Исследователи обнаружили, что эта жесткая ДНК внутри нуклеосомы останавливает её движение, мешая образованию петель или выпячиваний. Это позволяет INO80 позиционировать себя на поверхности нуклеосом в нужном месте.

Интересно, что ранее лаборатория Бартоломью показала, что субъединица INO80 — Arp5 — вращается динамически, меняя область контакта с нуклеосомой. При связывании с жесткой ДНК некоторые из этих взаимодействий Arp5 теряются, что означает, что INO80 не может модифицировать нуклеосому.

Эти данные позволяют предположить, что субъединицы Arp5 могут действовать как сенсоры, регулирующие ремоделирование INO80 в зависимости от формы ДНК.