Белок IKAROS — ключевой организатор генома для развития B-клеток и выработки антител

Ученые из Института иммунологии Ла-Хойи (LJI) и Массачусетской больницы общего профиля (Гарвард) обнаружили, что белок IKAROS играет решающую роль в формировании правильной 3D-структуры генома, необходимой для дифференцировки B-лимфоцитов и создания разнообразного репертуара антител. Исследование опубликовано в журнале Cell.

Роль IKAROS в развитии иммунных клеток

  • Без IKAROS невозможно образование функциональной B-клетки.
  • Ранее было показано, что мутации, нарушающие функцию IKAROS, вызывают лимфоидные злокачественные новообразования в моделях животных и связаны с плохим прогнозом у детей и молодых взрослых с B-клеточными лейкозами.
  • IKAROS действует на ранних этапах, позволяя гемопоэтической стволовой клетке дифференцироваться в различные иммунные клетки, включая B-клетки.

Решение проблемы сборки легких цепей антител

B-клетки вырабатывают антитела, состоящие из тяжелых (H) и легких (L) цепей. Гены, кодирующие легкие цепи, расположены в геноме далеко друг от друга.

  • Проблема: Для правильной сборки легкой цепи эти удаленные регионы генома должны быть сближены в правильной 3D-конформации.
  • Решение: IKAROS связывается с определенными участками генома и контролирует образование петлевых структур (loops), используя эти сайты в качестве якорей.
  • Результат: Петли сближают удаленные гены с их регуляторными элементами, что приводит к активации генов, необходимых для развития B-клеток и перестройки генов легких цепей. Одновременно такая укладка генома изолирует гены, которые в B-клетках экспрессироваться не должны.

Экспериментальное подтверждение

  1. Используя модели генетически модифицированных мышей и методы анализа 3D-геномики, ученые сравнили, какие участки генома взаимодействуют друг с другом при наличии и отсутствии IKAROS.
  2. В дополнительном эксперименте IKAROS был внедрен в человеческие клетки кожи, которые сами его не производят.
    • Результат: IKAROS изменил 3D-организацию значительной части генома клеток кожи и привел к образованию новых петель, некоторые из которых были похожи на петли, обнаруженные в B-клетках.

Значение исследования

Изучение того, как хроматин организован в трехмерном пространстве, помогает понять:

  • Развитие здоровых клеток.
  • Как неправильная укладка генома приводит к заболеваниям, таким как иммунодефициты и рак.

В дальнейшем исследователи планируют изучить связь между нарушением функции IKAROS и развитием болезней.