ИИ-платформа разрабатывает пептиды для нацеливания на «неподдающиеся» лечению белки

Биомедицинские инженеры из Университета Дьюка создали ИИ-платформу, которая проектирует короткие белки (пептиды), способные связываться и разрушать ранее «неподдающиеся» лечению болезнетворные белки. Вдохновлённая моделью генерации изображений от OpenAI, их новая алгоритмическая система может быстро отбирать пептиды для экспериментальной проверки.

Работа опубликована 22 января в журнале Science Advances.

Один из подходов к лечению болезней — создание терапевтических средств, способных специфично нацеливаться и разрушать ключевые белки. Иногда эти белки имеют чёткую структуру, как аккуратно сложенный оригами, и стандартные низкомолекулярные препараты могут легко с ними связываться.

Однако более 80% болезнетворных белков напоминают запутанный клубок ниток — они неупорядочены, что делает невероятно сложным для стандартных терапий найти «карман» на поверхности для связывания.

Чтобы обойти эту проблему, исследователи изучают, как можно использовать пептиды для связывания и деградации патогенных белков. Поскольку пептиды — это короткие версии белков, им не нужны структурные «карманы» для связывания. Вместо этого они могут связываться с различными аминокислотными последовательностями по всей длине белка.

Но и у этих подходов есть ограничения, так как существующие «готовые» связывающие агенты не были разработаны для прикрепления к нестабильным или чрезмерно запутанным структурам. Существующие методы разработки новых связывающих белков по-прежнему требуют информации о 3D-структуре мишени, которой нет для неупорядоченных белков.

Вместо попыток определить структуру болезнетворных белков, команда доцента Пранама Чаттерджи из Университета Дьюка вдохновилась генеративными большими языковыми моделями (LLM) и создала решение PepPrCLIP (Peptide Prioritization via CLIP).

• PepPr — первый компонент платформы, использующий генеративный алгоритм, обученный на обширной библиотеке природных белковых последовательностей, для создания новых «направляющих» белков с заданными характеристиками.
• CLIP — второй компонент, использующий алгоритмическую архитектуру, изначально разработанную OpenAI для сопоставления изображений с подписями. Адаптированная модель CLIP проверяет и отбирает, какие из созданных пептидов соответствуют целевым белкам, используя только аминокислотную последовательность мишени.

В сравнении с платформой RFDiffusion, которая генерирует пептиды на основе 3D-структуры мишени, PepPrCLIP оказалась быстрее и создавала пептиды, почти всегда лучше соответствующие целевому белку.

Для экспериментальной проверки эффективности PepPrCLIP с упорядоченными и неупорядоченными белками-мишенями команда Чаттерджи сотрудничала с исследователями из Медицинской школы Университета Дьюка, Корнеллского университета и Института медицинских открытий Сэнфорда Бернема Пребиса.

1. Первый тест: Пептиды, созданные PepPrCLIP, эффективно связывались и ингибировали активность стабильного фермента UltraID.
2. Второй тест: Платформа спроектировала пептиды для связывания с бета-катенином — неупорядоченным, сложным белком, участвующим в сигналинге при нескольких типах рака. Из шести отобранных CLIP пептидов четыре эффективно связывались и разрушали свою мишень, замедляя передачу сигналов в раковых клетках.
3. Самый сложный тест: Команда разработала пептиды для связывания с высоконеупорядоченным белком, ассоциированным с синовиальной саркомой — редким агрессивным раком мягких тканей, поражающим в основном детей и молодых людей. Чаттерджи описывает этот белок как «самый неупорядоченный белок в мире, похожий на миску спагетти». В клетках синовиальной саркомы пептиды от PepPrCLIP успешно связывались и разрушали этот белок, открывая путь к терапии ранее «неподдающегося» лечения рака.

В дальнейшем команда планирует улучшать свою платформу и сотрудничать с медицинскими и промышленными партнёрами для создания пептидов, которые в перспективе могут стать основой терапий болезней, вызванных нестабильными белками, таких как болезнь Александера (смертельное неврологическое заболевание у детей) и различные виды рака.