Порядок из неупорядоченных белков: Физический алгоритм создаёт биомолекулы с заданными свойствами
В синтетической и структурной биологии достижения в области искусственного интеллекта привели к взрывному росту проектирования новых белков с заданными функциями (от антител до агентов свёртывания крови) за счёт точного компьютерного предсказания 3D-структуры по аминокислотной последовательности.
Однако структуру почти 30% всех белков, экспрессируемых геномом человека, сложно предсказать даже самым мощным ИИ-инструментам, включая удостоенный Нобелевской премии AlphaFold.
Эти так называемые внутренне неупорядоченные белки (intrinsically disordered proteins, IDPs) никогда не принимают фиксированную форму и постоянно меняют конформацию. Они играют ключевую роль в бесчисленных биологических функциях (сшивка молекул, сенсорика, сигнализация), но их присущая нестабильность делает их сложными для проектирования с нуля.
Команда из Гарвардской школы инженерии и прикладных наук (SEAS) и Северо-Западного университета продемонстрировала новый метод машинного обучения для проектирования IDP с заданными свойствами. Работа открывает путь к новому пониманию этих загадочных биомолекул и возможным новым подходам к лечению связанных с ними болезней.
Исследование опубликовано в Nature Computational Science. Соавторами выступили аспирант SEAS Райан Крюгер и бывший научный сотрудник NSF-Simons QuantBio Кришна Шринивас (ныне доцент Северо-Западного университета) в сотрудничестве с Майклом Бреннером, профессором прикладной математики и физики в SEAS.
Шринивас отметил, что его интерес к IDP вызван тем, что они недоступны для современных ИИ-методов (таких как AlphaFold от Google DeepMind), предсказывающих и проектирующих белки с определёнными конформациями. При этом такие неупорядоченные белки важны для многих фундаментальных биологических процессов, а их мутации связаны с заболеваниями, такими как рак и нейродегенерация.
Пример IDP — альфа-синуклеин, давно ассоциируемый с болезнью Паркинсона. Для проектирования IDP в синтетических или терапевтических целях, по словам Шриниваса, требовалось «либо создать лучшие ИИ-модели, либо найти способ использовать физические модели, которые дают не только хорошие предсказания, но и "бесплатную" физику».
Алгоритмы автоматического дифференцирования
В статье описан вычислительный метод, основанный на алгоритмах автоматического дифференцирования — автоматического вычисления производных (мгновенных скоростей изменения) для рационального отбора белковых последовательностей с желаемым поведением или свойствами.
Этот метод широко используется в глубоком обучении для тренировки нейронных сетей, но лаборатория Бреннера была одной из первых, кто распознал его другие потенциальные применения, например, оптимизацию физических моделей молекулярной динамики.
С помощью автоматического дифференцирования исследователи смогли научить компьютер распознавать, как небольшие изменения в белковых последовательностях (даже замена одной аминокислоты) влияют на конечные желаемые свойства белков.
Они сравнили свой метод с мощной поисковой системой для аминокислотных последовательностей, которые соответствуют критериям, необходимым для выполнения функции — например, созданию петель или коннекторов, или способности чувствовать изменения в окружающей среде.
«Мы не хотели брать кучу данных и обучать модель машинного обучения для проектирования белков, — сказал Крюгер. — Мы хотели использовать существующие, достаточно точные симуляции, чтобы проектировать белки на уровне этих симуляций».
Метод использует традиционный фреймворк для обучения нейронных сетей — градиентную оптимизацию — для эффективного и точного поиска новых белковых последовательностей.
В результате спроектированные исследователями белки являются дифференцируемыми: это не «наилучшие предположения» ИИ, а результат молекулярно-динамических симуляций, основанных на реальной физике и учитывающих, как белки ведут себя в природе динамически.