Новый ИИ-подход для более точного предсказания 3D-структуры РНК
Исследовательская группа из Института онкологии Сингапура (CSI Singapore) при Национальном университете Сингапура (NUS) успешно применила искусственный интеллект (ИИ) и методы глубокого обучения для моделирования атомарных 3D-структур РНК из первичных последовательностей РНК. Новый метод на основе ИИ, названный DRfold, повышает точность моделей РНК более чем на 70% по сравнению с традиционными подходами.
Результаты исследования, проведённого под руководством профессора Чжан Яна, были опубликованы в журнале Nature Communications 16 сентября 2023 года.
В последние годы РНК были признаны важными регуляторами различных биологических процессов, что делает их новыми мишенями для лекарств. По оценкам, нацеливание на РНК с помощью малых молекул экспоненциально расширит ландшафт разработки лекарств по сравнению с традиционным поиском препаратов, нацеленных на белки.
Предсказание структур РНК
По сравнению с хорошо уложенными белковыми структурами, структуры РНК и их фолдинг обычно считаются менее стабильными из-за относительно пологого энергетического ландшафта. Традиционные силовые поля на основе физики и статистики часто подвержены ошибкам и не могут точно описать сложные взаимодействия при сворачивании РНК.
Кроме того, ограниченная доступность экспериментальных структур РНК в базе данных Protein Data Bank (PDB) сдерживает точность этих традиционных подходов.
Чтобы решить эти проблемы, DRfold создал два взаимодополняющих конвейера глубокого обучения: один ориентирован на сквозное обучение (end-to-end learning), а другой — на обучение геометрическим ограничениям (geometrical restraint learning). Этот инновационный подход значительно повысил точность силового поля на основе ИИ. Ключевое нововведение — использование само-внимательных трансформерных сетей (self-attention transformer networks) для предсказания 3D-структур из последовательностей РНК.
Доктор Ли Ян, первый автор исследования, отметил: «Поскольку биологические функции РНК зависят от специфических третичных структур, определение 3D-структур РНК становится всё более важным для функциональной аннотации РНК и открытия лекарств».
Он добавил: «Золотые стандарты структурной биологии, такие как рентгеновская кристаллография, криоэлектронная микроскопия (Cryo-EM) и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (NMR), часто требуют больших затрат и труда, что ограничивает их применение для крошечной доли известных РНК».
«В настоящее время в центральной базе данных РНК известно более 30 миллионов последовательностей, но экспериментально определённые структуры есть менее чем для 500 из них (или 0,0017%). Таким образом, для более чем 99% мишеней на основе РНК структурная информация отсутствует. Основная цель нашего исследования — разработать новые вычислительные методы, способные предсказывать высококачественные модели структуры РНК, заполняя этот существенный информационный пробел».
Потенциальное применение в дизайне лекарств и виртуальном скрининге
Профессор Чжан, старший автор исследования, заявил: «Наша основная цель — сократить разрыв между дефицитом экспериментальных структур РНК и растущим спросом со стороны области биологии РНК и фармацевтической промышленности. В этом отношении высоконадёжные модели DRfold могут быть использованы в качестве отправной точки для направления дизайна РНК-лекарств и виртуального скрининга или для помощи в выяснении биологических функций молекул РНК в клетках».
«Учитывая эффективность мРНК-вакцин в борьбе с пандемиями, такие инструменты, как DRfold, играют решающую роль в предсказании и оптимизации структур РНК и стабильности вакцин», — добавил он.
Исходные коды DRfold были открыты для публичного сообщества на веб-странице: https://zhanggroup.org/DRfold.
Следующие шаги
В дальнейшем команда планирует расширить свою ИИ-стратегию на область взаимодействий белок-РНК, где в настоящее время отсутствуют надёжные ИИ-подходы для предсказания структур комплексов высокого качества. Такие инструменты крайне актуальны для функциональной аннотации РНК и открытия РНК-лекарств.
Кроме того, команда надеется повысить точность DRfold в предсказании структур одноцепочечных РНК. Одно из внутренних ограничений связано с малым количеством экспериментальных структур РНК, что влияет на точность моделей глубокого обучения, особенно для РНК большого размера (примерно более 200 нуклеотидов). Для прорыва в области высокоточного предсказания структур РНК необходимы новые стратегии и идеи, над чем исследователи в настоящее время и работают.