Новый ИИ-инструмент эффективно деконволюрует взаимодействия соединение-белок
Моделирование взаимодействий соединений и белков (CPI) критически важно для открытия лекарств. Хотя универсального вычислительного метода для их предсказания пока не существует, использование различных биологических данных позволяет строить всеобъемлющую карту CPI.
Прорыв в высокопроизводительном транскриптомном скрининге открыл новые пути. Пертурбационная транскриптомика, отражающая клеточные транскриптомные ответы на воздействия, связывает ключевые объекты (соединения) с омиксными данными, предлагая новый взгляд на деконволюцию CPI.
В исследовании, опубликованном в Cell Genomics, команда под руководством Чжэн Миньюэ, Чжан Сулинь и Ли Сютун из Шанхайского института Materia Medica (SIMM) разработала ИИ-инструмент PertKGE. Он деконволюрует CPI из данных пертурбационной транскриптомики с использованием метода встраивания графов знаний (knowledge graph embedding).
Ключевая инновация PertKGE — построение биологически значимого графа знаний, где гены разделены на ДНК, матричные РНК (mRNA), длинные некодирующие РНК (lncRNA), микроРНК (miRNA), факторы транскрипции (TFs), РНК-связывающие белки (RBPs) и другие белок-кодирующие гены. Это позволяет инструменту улавливать тонкие взаимодействия между генами, моделируя посттранскрипционные и посттрансляционные регуляторные события.
Затем PertKGE использует метод встраивания DistMult для проекции всех сущностей в семантически богатое скрытое пространство, что и позволяет деконволюровать CPI.
Оценка эффективности проводилась в двух критически важных условиях "холодного старта":
- Предсказание мишеней для новых соединений.
- Виртуальный скрининг лигандов для новых мишеней.
PertKGE превзошел все традиционные и глубокие обучающиеся подходы. Была продемонстрирована ключевая роль включения многоуровневых регуляторных событий для снижения репрезентационных смещений.
Практические результаты комбинации PertKGE с фенотип- и мишень-ориентированным открытием лекарств:
- Идентификация ENPP1 как мишени, ответственной за уникальный противоопухолевый иммунотерапевтический эффект ингибитора танкиразы K-756.
- Обнаружение пяти новых соединений-кандидатов, нацеленных на перспективную терапевтическую мишень при раке — альдегиддегидрогеназу 1B1.
Эти результаты указывают, что PertKGE может ускорить процесс открытия лекарств. В будущем ожидается интеграция в инструмент большего числа регуляторных событий для улучшения предсказаний и расширения его применения на анализ других пертурбационных омиксных данных.