Как антибиотик хлорамфеникол повреждает эукариотические клетки

Учёные из Японии под руководством профессора Такаши Камакуры из Токийского университета науки выяснили молекулярно-клеточную основу токсического действия антибиотика хлорамфеникола на эукариотические клетки. В исследовании, опубликованном в Scientific Reports, они делают вывод: «Идентификация молекулярной мишени хлорамфеникола может привести к лучшему пониманию и устранению его побочных эффектов у людей».

Хлорамфеникол — это антибиотик широкого спектра действия, активный против большинства бактерий. Однако он обладает серьёзными побочными эффектами, включая апластическую анемию, угнетение костного мозга и «синдром серого ребёнка», что ограничивает его применение. Японские исследователи продемонстрировали один из возможных механизмов его воздействия на эукариоты, отметив: «Высокие дозы хлорамфеникола, как известно, вызывают повреждение митохондрий у эукариот... наше исследование показывает, что у лекарств есть новые вторичные мишени в эукариотах».

В качестве модельного организма учёные использовали гриб Pyricularia (Magnaporthe) oryzae, вызывающий пирикуляриоз риса. Этот гриб образует специализированную инфекционную структуру — аппрессорий, который формируется на конце ростковой трубки конидии. Процесс зависит от митотического деления и клеточной дифференцировки.

Ход исследования и ключевые результаты:

1. Влияние на гриб: Обработка конидий гриба хлорамфениколом показала, что антибиотик специфически подавляет образование аппрессория, не влияя на прорастание конидий или длину ростковой трубки.
2. Поиск мишени: Скрининг мишеней хлорамфеникола в геноме гриба выявил 86 пептидов. Среди двух функционально активных белков был белок, чрезвычайно похожий на высококонсервативный эукариотический белок Dullard. Исследователи назвали его MoDullard. Экспрессия MoDullard была максимальна на стадии формирования аппрессория.
3. Функциональный анализ: Нокаут гена MoDullard привёл к тому, что мутанты потеряли способность образовывать аппрессорий, но стали устойчивы к хлорамфениколу. Это подтвердило, что MoDullard является мишенью антибиотика.
4. Идентификация человеческой мишени: Учёные нашли в геноме человека пять пептидов, сходных с MoDullard. Один из них — CTDSP1 — смог восстановить утраченную функцию MoDullard в мутантных клетках гриба (клетки снова начали формировать аппрессорий). Хлорамфеникол блокировал это образование, что подтвердило: CTDSP1 является мишенью хлорамфеникола в организме человека.

Профессор Камакура отмечает, что это открытие может привести к разработке новых методов борьбы с пирикуляриозом риса. Кроме того, скрининг лекарств с использованием этого гриба может помочь выявить неизвестные побочные эффекты или найти новые применения для уже существующих препаратов.