Ученые выяснили роль GlyT1 в противошизофренических препаратах
Шизофрения — тяжелое психическое расстройство. Многочисленные исследования показывают, что одной из причин заболевания является гипофункция рецептора N-метил-d-аспартата (NMDA-рецептора). Белок-переносчик глицина GlyT1 (Glycine transporter 1) имеет высокую степень колокализации с NMDA-рецептором. Ингибирование GlyT1 повышает концентрацию глицина в синаптической щели, что косвенно способствует активации NMDA-рецептора. Поэтому GlyT1 считается ключевой мишенью для лечения шизофрении.
В исследовании, опубликованном в журнале Cell, группа ученых под руководством профессора Чжао Яня из Института биофизики Китайской академии наук определила три различные конформации полноразмерного дикого типа человеческого транспортера GlyT1. Это позволило объяснить распознавание субстрата и механизм, с помощью которого три кандидата в противошизофренические препараты избирательно ингибируют GlyT1.
Исследователи сообщили о структуре GlyT1, связанного с глицином в окклюдированном состоянии, и определили сайты связывания иона хлора и двух ионов натрия, которые котранспортируются с глицином. Это прояснило механизм сопряжения связывания субстрата и ионов во время транспорта.
Клинические кандидаты в препараты, нацеленные на GlyT1, делятся на два класса: на основе саркозина и не на основе саркозина. Ученые обнаружили, что исходный ингибитор на основе саркозина ALX-5407 связывается с внутренним карманом GlyT1.
Также они определили, что первый запатентованный ингибитор не на основе саркозина SSR504734 и препарат PF-03463275, находящийся в настоящее время во II фазе клинических испытаний, связываются с внешним карманом GlyT1.
Это исследование раскрывает механизмы распознавания субстрата, связывания ионов и конформационных переходов GlyT1, а также взаимосвязи структуры и активности с препаратами, проходящими клинические испытания. Ученые полагают, что работа ускорит процесс разработки лекарств, нацеленных на GlyT1, и обеспечит прочную теоретическую основу для создания новых противошизофренических препаратов.