Структура «главного переключателя» клеточного деления определена
Неконтролируемое деление клеток — отличительная черта рака. Ключевой белок, участвующий в его контроле, — FoxM1. Его аномальная активация часто встречается в раковых клетках и коррелирует с плохим прогнозом, метастазированием и устойчивостью к химиотерапии.
Исследователи из UC Santa Cruz определили структуру этого белка — своего рода «главного переключателя» деления — в его неактивной, или «выключенной», конформации. Это открытие может в перспективе помочь в разработке лекарств, стабилизирующих белок в неактивном состоянии и останавливающих неконтролируемое размножение раковых клеток.
FoxM1 — это фактор транскрипции, белок, контролирующий активность определённых генов. «Когда клетка собирается делиться, нужно произвести множество белков, и FoxM1 контролирует все гены для этих белков», — пояснил профессор химии и биохимии Сет Рубин. Поскольку раковые клетки постоянно делятся, им необходимо активировать FoxM1, что делает его давней мишенью для разработки лекарств.
В новом исследовании, опубликованном 28 мая в журнале eLife, учёные выяснили, как белок переключается из ингибированной конформации в активную, или «включённую».
От порядка к беспорядку: новый механизм активации
Исследование показало, что в ингибированной конформации два отдельных домена белка FoxM1 взаимодействуют и связываются друг с другом. При активации эти домены разделяются и теряют свою структуру. Большинство белков функционируют, будучи свёрнутыми в упорядоченную трёхмерную структуру, но некоторые работают как неупорядоченные линейные молекулы.
«Неупорядоченное состояние хорошо подходит для взаимодействия с другими белками, — отметил Рубин. — У FoxM1 неактивное состояние свёрнуто само на себя. При активации он становится неупорядоченным и может рекрутировать другие белки, необходимые для включения экспрессии генов. Такой механизм перехода из упорядоченного в неупорядоченное состояние ранее не наблюдался и может быть общим для работы факторов транскрипции».
Известно, что FoxM1 активируется киназами, которые добавляют фосфорильные группы к определённым сайтам белка. Команда обнаружила, что фосфорилирование FoxM1 в одном конкретном сайте вызывает диссоциацию двух доменов, после чего оба домена становятся структурно неупорядоченными.
Перспективы для терапии
«Знание структуры ингибированного состояния белка открывает путь к поиску соединений, которые могут его стабилизировать», — заявил Рубин. Помимо разработки лекарств, открытие этого перехода представляет собой важный шаг в понимании работы факторов транскрипции.
Для определения структуры учёные использовали метод ЯМР-спектроскопии (NMR spectroscopy) на мощном новом оборудовании в UC Santa Cruz NMR Facility. Исследование поддержали гранты от National Institutes of Health, American Cancer Society и Alex's Lemonade Stand Foundation.