Гиппопотам танцует с гормонами: подсказки от исследований на мухах для изучения рака и стволовых клеток
Хотя плодовые мушки не болеют раком, исследователи рака и стволовых клеток многое узнают от них — в частности, от мутантных мух с разросшимися органами, напоминающими гиппопотамов.
Ген мухи под названием Hippo и его родственники у млекопитающих в норме блокируют пролиферацию клеток и ограничивают размер органов. Когда у мух есть мутации в гене Hippo или других генах (вместе называемых Hippo-путь), возникающий избыточный рост искажает их ткани в выпуклости, похожие на гиппопотамов. У человека Hippo-путь участвует в формировании эмбриональных стволовых клеток, подавлении ракового роста, а также в регенеративном росте и заживлении ран.
Работая с мухами, исследователи из Emory обнаружили, что аномальный рост, вызванный нарушением Hippo-пути, зависит от генов, участвующих в реакции на стероидный гормон экдизон.
Их результаты запланированы к публикации в Developmental Cell.
"Экдизон — в некоторой степени, мушиная версия эстрогена", — говорит старший автор Кен Моберг, PhD, доцент кафедры клеточной биологии Медицинской школы Университета Эмори.
У личинок мух экдизон запускает метаморфоз, в ходе которого взрослые структуры, такие как крылья и глаза, формируются из небольших компартментов — имагинальных дисков. Экдизон имеет химическую структуру, подобную эстрогену, тестостерону и другим стероидным гормонам, встречающимся у человека. Экдизон не является специфичным для пола, но действует по тому же механизму, что и другие стероидные гормоны: диффундирует в клетки и связывается с белками, которые связывают ДНК и регулируют активность генов.
Постдок Кан Чжан, PhD и студент MD/PhD Брайан Робинсон являются со-первыми авторами статьи в Developmental Cell. Вклад в работу внесли коллабораторы из Массачусетского университета в Бостоне под руководством Алексея Вераксы, PhD.
Исследовательская группа обнаружила, что когда контроль Hippo-пути нарушен, возникающий избыточный рост в имагинальных дисках мух зависит от белков, участвующих в реакции на экдизон.
Гены, которые активируются этой комбинацией сигналов Hippo и экдизона в "опухолях" имагинальных дисков, включают гены, обычно включаемые только в герминальных стволовых клетках, находящихся в репродуктивных органах мух. Активация этих факторов герминальных стволовых клеток Hippo-путём требует генов ответа на экдизон, обнаружили исследователи.
Исследователи сосредоточились на белке у мух под названием Yorkie, который обычно сдерживается "вышестоящими" частями Hippo-пути. Когда он высвобождается, Yorkie перемещается в ядро клетки и включает гены, связанные с ростом.
"Мы обнаружили, что Yorkie не просто запускает программу развития роста в опухолях дисков", — говорит Моберг. — "Он способен включать эктопическую программу, наблюдаемую только в герминальных стволовых клетках".
Исследователи смогли обнаружить физическое взаимодействие между Yorkie и Taiman — белком, важным для ответа на экдизон. Ближайший родственник Taiman у человека называется Amplified in Breast Cancer-1 или AIB1. Эти находки указывают на возможные связи в биологии человека между AIB1 и гомологами Yorkie — Yap1 и Taz, говорит Моберг.
"Поскольку обе группы этих белков часто сверхэкспрессированы в человеческих раках, мы считаем, что наши результаты могут иметь значение для изучения пролиферативных механизмов в раках и, возможно, раковых стволовых клетках", — говорит он.