Гены можно поставить на паузу

Новые данные, полученные на эмбриональных стволовых клетках, показывают, что у всех генов млекопитающих может существовать дополнительный уровень контроля, работающий как кнопка паузы на видеомагнитофоне. Исследователи утверждают, что феномен паузы, ранее считавшийся особенностью отдельных генов, на самом деле является общей чертой генома.

Результаты опубликованы 30 апреля в журнале Cell.

«Мы приходим к осознанию, что упускали из виду целый второй шаг в контроле экспрессии генов», — заявил Ричард Янг из Института Уайтхеда и Массачусетского технологического института.

Команда Янга показала, что печально известный онкоген c-Myc играет важную роль в снятии с паузы множества генов по всему геному. Эти фундаментальные открытия могут найти практическое применение в лечении некоторых агрессивных форм рака.

Двухступенчатый контроль транскрипции

Десятилетиями считалось, что транскрипция контролируется рекрутированием факторов, связывающих ДНК, к промоторам. «Мы по-прежнему верим, что это правда, — говорит Янг. — Сюрприз в том, что это только первый шаг».

Теперь показано, что другие факторы заставляют рекрутированные РНК-полимеразы «замирать» на месте, фактически ставя активность гена на паузу. Задача других транскрипционных факторов — снять эту паузу.

Пауза — общее правило

Геномный анализ эмбриональных стволовых клеток показал, что основная масса полимераз в любой момент времени находится рядом с промоторами, даже на самых активных генах. Там же обычно присутствуют и факторы паузы (DSIF и NELF). Для возобновления работы гена требуется взаимодействие других факторов, включая тот, который рекрутируется транскрипционным фактором c-Myc.

Изначально предполагалось, что пауза характерна лишь для некоторых регуляторных генов в эмбриональных клетках. Вместо этого оказалось, что полимераза стоит на паузе примерно у 75% всех промоторов. «Мы обнаружили, что это происходит повсюду — у всех генов», — отметил Янг. Полимеразы создают очень короткий отрезок РНК, а затем останавливаются в ожидании сигнала продолжить.

Зачем нужна пауза?

Этот второй уровень контроля, вероятно, даёт клеткам дополнительную гибкость. В некоторых случаях пауза позволяет быстро реагировать на внешние сигналы. Кроме того, она может быть необходима, потому что полимеразы работают «неаккуратно»: часто начинают транскрипцию в двух направлениях, одно из которых — заведомо неправильное.

«Контроль через паузу может быть способом гарантировать, что транскрипция продолжается только в правильном направлении и на настоящих генах, а не как попало», — пояснил Янг.

Связь с раком и терапевтические перспективы

Связь этого процесса паузы с c-Myc может иметь важные последствия. «Myc так важен для рака», — отмечает Янг. Этот ген вовлечён как минимум в 15% случаев рака у человека, включая самые устойчивые и склонные к рецидивам формы.

«Теперь мы знаем, что делает Myc, и знаем киназу, которую он рекрутирует», — сказал Янг. Это ключевой момент, поскольку киназы часто являются хорошими мишенями для лекарств.

Новые данные дают новое понимание работы Myc и новую стратегию для его подавления в качестве метода лечения рака. По словам Янга, предстоит ещё многое узнать о контроле паузы и её снятии, что может иметь и другие последствия для понимания болезней человека.