Учёные раскрывают принципы токсичности «эгоистичных» генов

В геномах почти всех видов — растений, грибов и даже человека — существуют гены, которые передаются из поколения в поколение без явной пользы для организма. Эти «эгоистичные» гены могут быть вредными или даже летальными. Исследование из Института медицинских исследований Стоуэрс проливает свет на то, как такие гены «обманывают» механизмы наследования, чтобы передаться следующему поколению, часто ценой фертильности организма.

Коллаборация лабораторий доцентов Сары Зандерс, Ph.D., и Рэндала Халфманна, Ph.D., изучила эти гены в дрожжах Schizosaccharomyces pombe. Учёные обнаружили общие принципы, по которым разнообразное семейство эгоистичных генов wtf вредит клеткам. Эти свойства, вероятно, существуют у многих форм жизни.

Опубликованные в PLoS Genetics результаты показывают, что способность этих генов к быстрой эволюции способствует их долгосрочному эволюционному успеху, но иногда может приводить к их самоуничтожению.

Эгоистичные гены действуют, «подталкивая» или обеспечивая преимущество собственной передаче во время размножения. Самый экстремальный класс, убийственные мейотические драйверы, создаёт токсичные белки, которые уничтожают репродуктивные клетки — кроме тех, которые унаследовали ген и спасаются благодаря одновременному производству белкового «антидота».

Это исследование расширяет предыдущую работу, описывающую механизм передачи одного гена wtf4. Новая работа, под руководством докторанта Ананьи Сринивасы Нидамангалы, изучила, полагаются ли все функциональные гены wtf (их сотни) на сходные молекулярные механизмы и какие свойства белков необходимы для их функции.

Было сделано несколько ключевых открытий:

• Способность убивать генов wtf происходит от того, как белки-яды Wtf агрегируют или формируют кластеры.
• Соответствующие антидоты также образуют кластеры.
• Яд и антидот должны совместно собираться, чтобы спасти развивающиеся гаметы (репродуктивные клетки).

Эти свойства самоорганизации напоминают свойства других белков, способных формировать токсичные скопления, например, связанных с нейродегенеративными заболеваниями.

«Белки, которые самоорганизуются в агрегаты, играют важную клеточную роль, но также связаны с такими болезнями, как Альцгеймер», — сказала Зандерс. — «Наша работа углубляет понимание фундаментальных биологических вопросов — какие белковые последовательности способствуют агрегации и что отличает токсичные агрегаты от нетоксичных».

Размер и локализация имеют значение

Команды использовали изолят дрожжей Schizosaccharomyces kambucha (выделенный из комбучи) для изучения свойств белков Wtf. Белки измеряли с помощью DAmFRET — техники, разработанной в лаборатории Халфманна для детекции агрегации. Исследователи обнаружили, что все функциональные гены wtf обладают способностью к самоорганизации, как и белок Wtf4. Это удивительно, учитывая крайнюю вариабельность последовательностей этих генов и производимых ими белков.

Затем учёные оценили, что делает белки токсичными. Они создали мутантные белки-яды Wtf, чтобы изменить размер агрегатов и их распределение внутри клеток. Оказалось, что более крупные кластеры были менее токсичны, чем мелкие, а для убийства требовалось глобальное распределение яда по клетке.

«Наши данные убедительно указывают на агрегацию и локализацию белка как ключевые факторы токсичности», — сказала Зандерс.

Было известно, что белок-антидот транспортирует сгустки яда в вакуоль (клеточную «мусорку») для разборки и утилизации. Ранее считалось, что кластер «яд-антидот» просто служит связующим звеном. Теперь же исследователи выяснили, что для нейтрализации необходима специфическая совместная сборка яда и антидота, которая увеличивает размер агрегата и изолирует его. Зандерс пояснила, что «просто склеить белки вместе недостаточно».

«Эта работа подтверждает новую парадигму, лежащую в основе токсичности: имеют значение размер агрегата и его распределение внутри клетки», — сказал Халфманн. — «Применяя наши знания и инструменты к механизмам "яд-антидот" в дрожжах, мы увидели чёткие параллели в том, что делает самоорганизующиеся белки токсичными и, что важнее, как их можно детоксифицировать».

Эволюционная гонка вооружений

Динамичное взаимодействие саботажа и спасения придаёт эволюционному сценарию дрожжей почти кинематографичность. Быстрая эволюция драйверов wtf позволила им обходить подавляющие генетические элементы более 100 миллионов лет. Однако исследователи обнаружили, что в природе всё же происходят мутации, порождающие «самоубийственные» копии генов, которые полностью разрушают фертильность организмов-носителей.

«Мы показали, что совершенно разные последовательности белков Wtf каким-то образом могут образовывать агрегаты. Эволюция использует то, что работает, и эта работа по эффективному убийству — работает», — сказала Зандерс. — «Поразительно для меня то, как эти совершенно разные белки выполняют одну и ту же задачу, и это то, что мы будем исследовать дальше».

«Главный двигатель быстрой эволюции генома — это генетические конфликты», — пояснила Зандерс. — «Понимание конфликтов, вносимых генами wtf, проливает свет на эволюцию генома дрожжей, но похожие динамика, похожие гонки вооружений и конфликты происходят и у других организмов и также сформировали наши собственные геномы. Это исследование открывает дверь для будущих работ о том, как агрегация белков влияет на бесплодие, эволюцию и болезни».

Среди соавторов работы — Сэмюэл Кэмпбелл, Шрирам Венкатесан, Ph.D., Николь Наколлс, Ph.D., и Джеффри Ланге, Ph.D.