Отключение «генов старения»
Ограничение потребления калорий — один из немногих доказанных способов борьбы со старением. Хотя механизм этого явления неизвестен, было показано, что ограничение калорий продлевает жизнь дрожжам, червям, мухам, обезьянам и, согласно некоторым исследованиям, людям.
Керен Ижак, докторант лаборатории профессора Эйтана Руппина в Школе компьютерных наук Блаватника Тель-Авивского университета, и её коллеги разработали компьютерный алгоритм, который предсказывает, какие гены можно «отключить», чтобы получить тот же антивозрастной эффект, что и при ограничении калорий. Результаты, опубликованные в Nature Communications, могут привести к разработке новых препаратов для лечения старения. В исследовании участвовали учёные из Университета Бар-Илан.
«Большинство алгоритмов пытаются найти мишени для лекарств, чтобы убивать клетки при лечении рака или бактериальных инфекций, — говорит Ижак. — Наш алгоритм — первый в нашей области, который ищет лекарственные мишени не для уничтожения клеток, а для их преобразования из болезненного состояния в здоровое».
Цифровая лаборатория
Лаборатория профессора Руппина является лидером в растущей области моделирования метаболизма в масштабе генома (GSMM). Используя математические уравнения и компьютеры, GSMM описывают метаболизм или жизнеобеспечивающие процессы живых клеток. Построенные модели служат цифровыми лабораториями, позволяя проводить ранее трудоёмкие тесты одним щелчком мыши. Алгоритм Ижак, который она называет «алгоритмом метаболической трансформации» (MTA), может использовать информацию о любых двух метаболических состояниях и предсказывать необходимые изменения в окружающей среде или генах для перехода от одного состояния к другому.
«Экспрессия генов» — это измерение уровня экспрессии отдельных генов в клетке, и гены можно «отключать» различными способами, чтобы предотвратить их экспрессию. В исследовании Ижак применила MTA к генетике старения. После подтверждения предыдущих лабораторных данных с помощью MTA она использовала его для предсказания генов, отключение которых заставляет экспрессию генов у старых дрожжей выглядеть как у молодых. Дрожжи — наиболее широко используемая генетическая модель, поскольку большая часть их ДНК сохранилась у человека.
Некоторые из генов, идентифицированных MTA, уже были известны как продлевающие жизнь дрожжей при отключении. Из остальных генов Ижак отобрала семь для тестирования в лаборатории Университета Бар-Илан. Исследователи обнаружили, что отключение двух генов, GRE3 и ADH2, у реальных, нецифровых дрожжей значительно продлевает их жизнь.
«Можно ожидать, что около трёх процентов генов дрожжей продлевают жизнь, — сказала Ижак. — Таким образом, достижение 10-кратного увеличения по сравнению с этой ожидаемой частотой, как у нас, очень обнадеживает».
Надежда для людей
Поскольку MTA даёт системный взгляд на метаболизм клетки, он также может пролить свет на то, как идентифицированные им гены способствуют изменениям в экспрессии генов. В случае GRE3 и ADH2 MTA показал, что отключение генов повышает уровень окислительного стресса у дрожжей, возможно, вызывая лёгкий стресс, аналогичный тому, который возникает при ограничении калорий.
В качестве финального теста Ижак применила MTA к данным о метаболизме человека. Алгоритм смог идентифицировать набор генов, который может преобразовать 40–70% различий между данными о старых и молодых людях из четырёх разных исследований. Хотя в настоящее время нет возможности проверить эти результаты на людях, многие из этих генов, как известно, продлевают жизнь дрожжам, червям и мышам.
Далее Ижак будет изучать, продлевает ли отключение генов, предсказанных MTA, жизнь генетически модифицированных мышей. Однажды могут быть разработаны препараты, нацеленные на гены у людей, потенциально позволяя нам жить дольше. MTA также может быть применён для поиска мишеней для лекарств при расстройствах, в которых играет роль метаболизм, включая ожирение, диабет, нейродегенеративные заболевания и рак.