Роль генов цилиопатий в формировании и барьерной функции цилий

Исследователи из Университетского колледжа Дублина под руководством доктора Оливера Блака определили, как продукты генов, ассоциированных с болезнями цилий, регулируют ключевые этапы раннего формирования цилий и целостность транспортного барьера у их основания.

Исследование, проведенное международной коллаборацией Университетского колледжа Дублина, Университета Алабамы и Университета Саймона Фрейзера, опубликовано в Journal of Cell Biology.

Цилии присутствуют почти на всех клетках человека, выполняя роль клеточных антенн. Они играют фундаментальную роль в подвижности, сенсорных функциях и сигнальных путях развития. Мутации, нарушающие структуру и функцию цилий, вызывают группу заболеваний — цилиопатии.

В работе использовалась модель нематоды C. elegans для изучения функций генов, связанных с двумя цилиопатиями: синдромом Меккеля (MKS) и нефронофтизом (NPHP).

Ключевые выводы:

• У червей цилии отходят от кончиков дендритов сенсорных нейронов. Было идентифицировано 7 белков MKS/MKS-подобных и 2 белка NPHP, которые локализуются в специфическом субкомпартменте у основания цилий — переходной зоне.
• С помощью электронной микроскопии показано, что для правильного "стыковки" цилий и переходной зоны к поверхности дендрита необходимы комбинации белков MKS и NPHP, но не по отдельности. Это указывает на их ключевую роль на ранней стадии формирования цилий.
• Продемонстрировано, что при нарушении работы генов MKS и NPHP белки, обычно не обнаруживаемые в цилиях, могут аномально проникать в эту структуру. Это означает, что данные гены помогают установить барьерную функцию переходной зоны, контролирующую транспорт.

Эти результаты впервые определяют общие новые функции для множества белков MKS и NPHP в переходной зоне цилий — структуре, общей для всех типов цилий от одноклеточных организмов до человека. Данные также помогают объяснить, почему у пациентов с мутациями в двух таких генах симптомы часто проявляются тяжелее.

Равный вклад в исследование внесли три лаборатории: лаборатория Блака (электронная микроскопия), лаборатория Леру (данные по локализации и структуре/функции цилий) и лаборатория Йодера (данные по локализации и барьерной функции). Продолжаются поиски новых белков переходной зоны, участвующих в биогенезе цилий и формировании транспортного барьера.