Исследование "Геномное дженга" выявило неожиданные генетические альянсы в клетке

Чтобы понять, как работает клетка, биологи "разбирают" её на части. Удаляя гены из клеток в различных комбинациях, исследователи выяснили, как разные гены работают вместе, чтобы поддерживать жизнь клеток. Эта работа поможет понять, как дефекты в нескольких генах объединяются, вызывая распространённые заболевания, такие как рак или болезни сердца.

Исследование, опубликованное в Science, возглавили профессор Чарльз Бун, профессор Бренда Эндрюс (оба из Центра Доннелли Университета Торонто) и профессор Чад Майерс (Университет Миннесоты). Оно развивает предыдущую работу команд, показавшую, как гены объединяются в пары для поддержания здоровья клетки. Новое исследование впервые изучило, как комбинации более высокого порядка — из трёх генов — помогают поддерживать нормальную физиологию клетки.

«Растёт понимание, что взаимодействия между генами могут определять предрасположенность к наследственным заболеваниям, поэтому нам необходимо понять общие принципы этих генетических взаимодействий», — говорит Бун.

Это похоже на гигантскую игру в дженга с тысячами генетических блоков, которые можно удалить. Хотя большинство одиночных блоков можно убрать без ущерба для структуры, удаление критических комбинаций блоков приводит к её обрушению. Аналогично, гены с разными функциями могут объединяться, чтобы поддерживать жизнь клетки.

Секвенирование геномов показывает, что каждый человек несёт тысячи генетических вариантов, которые могут комбинироваться и влиять на здоровье. Однако у таких исследований недостаточно статистической мощности, чтобы предсказать риск заболевания на основе уникальной комбинации генетических вариантов. Это создаёт препятствие для персонализированной медицины.

Чтобы раскрыть правила комбинаторной функции генов, команда ранее исследовала, как гены работают парами в клетках дрожжей. Дрожжи — популярная модель из-за относительно небольшого генома (~6000 генов) и обилия данных. Ранее удалив из дрожжей все возможные пары генов (18 миллионов), команда пошла дальше, изучив, что происходит при удалении подмножества из 36 миллиардов возможных тригенных комбинаций.

Они обнаружили, что, как и взаимодействия между двумя генами, тригенные взаимодействия в основном происходят между функционально связанными генами (например, кодирующими части одной молекулярной машины). Но с тригенными взаимодействиями исследователи также начали видеть более удивительные партнёрства между генами с несвязанными функциями, участвующими в разных биопроцессах клетки.

«Изучение генетических сетей позволяет увидеть, как гены связаны, как биологические процессы общаются друг с другом и как клетка справляется с нарушениями в нескольких генах. Вы получаете глобальный взгляд на клетку», — говорит ведущий автор Елена Кузьмина.

Кроме того, с помощью математического моделирования исследователи оценили, что все гены в клетке играют роль, если учитывать тригенные взаимодействия. Это может объяснить, почему лишь десятая часть из 6000 дрожжевых генов необходима для выживания клетки — правило, справедливое и для других типов клеток, включая человеческие.

Благодаря прогрессу в редактировании генов, теперь возможно удалять комбинации генов из человеческих клеток, чем в Центре Доннелли сейчас занимаются лаборатории Буна и Эндрюс в сотрудничестве с группой Джейсона Моффата.

«Наша работа на дрожжах демонстрирует, как мутации в нескольких генах объединяются, давая неожиданные эффекты, и предоставляет дорожную карту для понимания генетических взаимодействий в гораздо более сложных клетках и организмах, включая человека», — говорит Эндрюс.