Геномная нестабильность на ранних этапах развития эмбриональных клеток

В самые ранние стадии существования организма клетки подвергаются повышенному риску повреждения ДНК. Это явление изучают аспирантка Мелина Бутучи и её научный руководитель, доцент Мэттью Майкл.

Проблема перехода

Сразу после слияния гамет (сперматозоида и яйцеклетки) в зиготу, новая клетка контролируется остаточными белками из яйцеклетки. По мере деления зиготы и формирования эмбриона эти материнские белки истощаются. Эмбриональные клетки, осознавая нехватку ресурсов, резко активируют собственный геном и начинают быстро считывать генетические инструкции для производства необходимых белков.

Этот быстрый переход, называемый зиготической активацией генома (ZGA), необходим для выживания клетки, но парадоксальным образом приводит к значительной нестабильности и потенциально опасным повреждениям ДНК.

Ответы в черве

Изучая примитивные зародышевые клетки круглого червя Caenorhabditis elegans, Бутучи и Майкл обнаружили, что геномная нестабильность и повреждения ДНК, связанные с ZGA, происходят не от увеличения транскрипции генов как таковой, а от самого внезапного изменения — когда «переключатель» зиготического генома резко включается.

«Мы увидели, что именно инициация транскрипции приводит к разрывам [ДНК]», — сказала Бутучи. «Это может происходить потому, что транскрипция может быть настолько резкой, и большое её количество происходит одновременно».

Поскольку ДНК плотно упакована в хромосомы, её сначала необходимо раскрутить и открыть для доступа аппарата считывания генов. Это делает её по своей природе менее стабильной. Во время ZGA, однако, огромное количество генов открывается для считывания внезапно и одновременно, что распространяет нестабильность по всему геному.

Кроме того, учёные обнаружили, что в открытии ДНК во время ZGA участвует фермент топоизомераза II. Он работает, разрезая двойную спираль ДНК. Исследователи предполагают, что, хотя это и открывает ДНК для транскрипции, это также может делать её уязвимой для необратимых повреждений и быть источником геномной нестабильности. Эта гипотеза требует дальнейших исследований.

«Странный» эволюционный компромисс

Несмотря на угрожающую геномную нестабильность, клетки выживают. Исследователи обнаружили, что высокоэффективные и точные репарационные механизмы, гораздо более совершенные, чем в зрелых клетках, устраняют повреждения ДНК, возникающие в результате ZGA. Это восстанавливает баланс между необходимостью быстрой активации генов и риском необратимых разрывов ДНК.

«Общая идея в том, что когда транскрипция низкая, хромосомы, как правило, сильно конденсированы, и транскрипция затруднена. Когда поступает сигнал активировать транскрипцию, возможно, клетки используют разрывы ДНК как способ быстро деконденсировать её», — объяснил Майкл. «Таким образом, клетки идут на риск мутации (из-за разрыва) ради скорости активации экспрессии генов. Легко представить, что быстрая реакция экспрессии генов [эволюционно] очень выгодна, и до тех пор, пока репарация эффективна, это кажется разумным компромиссом».

Исследование продолжается. «Как учёного, меня чрезвычайно интересует понимание этого механизма и эволюционного пути, который на первый взгляд кажется таким странным, но, несомненно, возник с великой целью», — сказала Бутучи.

Исследование опубликовано в выпуске журнала Developmental Cell от 6 июля.