Генетическое исследование проливает свет на «тёмную» часть генома

Исследование, опубликованное 9 марта 2020 года в Genome Research, выявило новые участки генома плодовой мушки (Drosophila melanogaster), которые до сих пор были скрыты в «тёмных», неактивных областях.

Работа «Gene Expression Networks in the Drosophila Genetic Reference Panel» — результат многолетних исследований генетиков из Университета Клемсона Труди Маккей и Роберта Анхольта. Их открытия могут значительно продвинуть понимание ряда генетических расстройств.

«Тёмная» часть относится к примерно 98% генома, не имеющим очевидной функции. Лишь 2% человеческого генома кодируют белки. Учёные исследуют эту загадку с 1970-х годов.

Традиционно считается, что гены транскрибируются в РНК, которые затем транслируются в белки. Однако полный набор РНК-транскриптов в геноме (транскриптом) содержит РНК, которые, по-видимому, выполняют иные функции, помимо кодирования белков.

«Только в последние годы, после полного секвенирования транскриптома, мы осознали, сколько существует видов РНК. Это raises новый вопрос: если они не создают белки — рабочие лошадки клетки — то что они делают?» — говорит Труди Маккей, директор Центра генетики человека (CHG) Университета Клемсона.

Для Маккей и Анхольта эти вопросы генетики человека можно исследовать, изучая плодовую мушку. Поскольку многие гены консервативны у людей и мух, результаты анализа генома Drosophila можно экстраполировать на здоровье и болезни человека.

Бывшие постдоки исследователей, Логан Эверетт и Вен Хуанг, возглавили эту работу, в ходе которой было идентифицировано более 4500 новых транскриптов у Drosophila, ранее неизвестных. Эти «новые транскрибируемые области» в основном состоят из некодирующих РНК, которые, по-видимому, участвуют в регуляции сетей генов и могут вносить вклад в генетические расстройства.

«Большинство болезнетворных мутаций, как известно, происходят в кодирующей белки части генома (экзоме), но при секвенировании только экзома вы упускаете другие болезнетворные факторы в других частях генома, такие как эти длинные некодирующие РНК», — отмечает Роберт Анхольт. — Теперь, когда стоимость полного секвенирования генома значительно снизилась, мы можем изучать элементы генома, традиционно считавшиеся неважными, и выявлять среди них потенциально болезнетворные элементы».

Изучив несколько сотен инбредных линий мух (с генетически идентичными особями), исследователи обнаружили, что многие новые длинные некодирующие РНК регулируют гены в гетерохроматине — плотно упакованной форме ДНК, обычно считающейся «молчащей». Из-за своей конденсированности гетерохроматин считался недоступным для молекулярного аппарата, транскрибирующего ДНК в РНК.

«Мы полагаем, что репрессия экспрессии генов в гетерохроматине несколько «протекает», и существует вариабельность в том, как эти гены подавлены», — говорит Маккей. — Обнаруженная нами сеть РНК может быть связана с регуляцией состояния хроматина».

«Эти некодирующие РНК могут играть важную роль в «открытии» таких областей генома для экспрессии генов, что варьируется у разных индивидов в зависимости от их генетического фона», — добавляет Анхольт.

Ещё одним результатом исследования стала экспрессия «прыгающих генов» — транспозонов — фрагментов ДНК, способных перемещаться по геному. Встраиваясь в другие гены, транспозоны могут вызывать нестабильность генома, ведущую к раку, нейродегенеративным расстройствам и другим заболеваниям.

Эти транспозоны также находились в гетерохроматине, но идентификация их транскриптов показывает, что они фактически экспрессируются, несмотря на расположение в обычно молчащей части генома. Выявление регуляторов транспозонов (среди тех же 4500 «новых транскрибируемых областей») может оказаться полезным для лечения расстройств, вызванных их активностью.

В целом, исследование способствует лучшему пониманию регуляторных сетей генов, влияющих на здоровье и болезни человека.

«Эти наблюдения открывают совершенно новую область биологии, которая не была исследована и имеет неограниченный потенциал для последующей работы», — заявил Анхольт.

Дальнейшие исследования команды используют технологию редактирования генов CRISPR, чтобы выяснить, что происходит, когда гены, выявленные в этом исследовании, изменяются или удаляются из генома Drosophila. Если нокаут одного гена изменяет экспрессию других, можно сделать важные выводы о роли удалённого гена в развитии или прогрессировании заболевания.