Лечение новой модели крысы с синдромом Моркио A с помощью генной терапии

Исследователи из Автономного университета Барселоны (UAB) создали первую модель крысы, которая воспроизводит все инвалидизирующие нарушения, наблюдаемые у пациентов с мукополисахаридозом типа IVA (синдром Моркио A). Команда разработала генную терапию, полностью корректирующую тяжелые системные нарушения у этой модели после однократного внутривенного введения вирусного вектора. Исследование открывает путь к будущей терапии, которую можно будет применять в раннем возрасте для предотвращения костных деформаций, остеоартритных осложнений и других угрожающих жизни нарушений.

Мукополисахаридоз типа IVA — редкое заболевание, вызванное дефицитом фермента GALNS. Это приводит к нарушениям роста костей (скелетной дисплазии), быстрому разрушению хряща и осложнениям со стороны сердца и трахеи, которые могут стать причиной преждевременной смерти. Первые симптомы выявляются у детей раннего возраста (около 2 лет), а в наиболее тяжелых случаях смерть обычно наступает около 20 лет. Лекарства от болезни не существует, а текущая терапия, основанная на замещении фермента, не может корректировать скелетные аномалии.

Исследователи UAB создали первую модель крысы с синдромом Моркио A, которая полностью воспроизводит тяжесть заболевания, в отличие от существующих мышиных моделей. Модель демонстрирует скелетную дисплазию, раннее разрушение хряща и нарушения в сердечных клапанах и трахее, аналогичные таковым у пациентов. С помощью технологии редактирования генома CRISPR/Cas9 была получена крыса с мутацией, вызывающей наиболее частую и тяжелую форму этого заболевания у людей.

Затем исследователи разработали первый подход генной терапии, который обратил весь спектр патологических нарушений у новой модели крысы. Терапия основана на внутривенном введении вирусного вектора, кодирующего фермент GALNS. Это обеспечило широкую биораспределение и повсеместную экспрессию терапевтического гена, особенно во всей костной системе. Это позволило достичь долгосрочной выработки фермента во всех пораженных тканях, предотвратив нарушения в костях, хрящах, трахее и сердце.

"Введение генной терапии четырехнедельным крысам с синдромом Моркио A полностью устранило клинические признаки болезни: нарушения роста костей, зубные аномалии и хрупкость, патологию суставного хряща, а также респираторные и сердечно-сосудистые осложнения", — объясняет Фатима Бош, исследователь UAB и руководитель исследования.

В настоящее время для лечения пациентов с синдромом Моркио A не применяется ни один подход генной терапии. Новая терапия, разработанная в UAB, обеспечивает устойчивую выработку фермента во всем организме, особенно в костях. Следовательно, её можно использовать для лечения детей, у которых заболевание диагностировано в раннем возрасте, когда формирование костей активно, а скелетные изменения ещё не стали необратимыми.

"Генная терапия, разработанная нашей командой, имеет потенциал для коррекции инвалидизирующего синдрома Моркио A у людей. Однако перед переходом к клинической фазе необходимы исследования биораспределения и долгосрочной безопасности терапевтического вектора на крупных животных", — заключает доктор Бош.