Крошечные фрагменты генов оказались ключевыми игроками в развитии сетчатки и зрении

Исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне выявили, что ген Srrm3 является главным регулятором, критически важным для развития фоторецепторов — клеток в задней части сетчатки, которые улавливают и обрабатывают свет, отправляя сигналы в мозг для обеспечения зрения. Удаление этого гена у рыбок данио привело к серьёзному нарушению зрения.

Исследование показало, что у позвоночных Srrm3 функционирует, регулируя альтернативный сплайсинг. Этот процесс позволяет клеткам производить более одного типа белка из одного гена и особенно выражен в нейрональных клетках. Нарушение регуляции альтернативного сплайсинга может иметь разрушительные последствия для здоровья человека, например, при раке или неврологических расстройствах.

Было обнаружено, что Srrm3 специфически регулирует сплайсинг микроэкзонов — крошечных фрагментов ДНК длиной всего 3–27 нуклеотидов. Несмотря на малый размер, регуляция микроэкзонов играет критическую роль в функции белков и клеток.

Исследователи идентифицировали десятки различных микроэкзонов, которые в основном присутствуют в фоторецепторах, но не в других нейронах. Большая часть этих микроэкзонов влияет на функцию около 70 генов, важных для развития наружного сегмента фоторецептора — части клетки, которая поглощает свет. Результаты опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Исследование раскрывает новый уровень клеточной специализации, необходимый для уникальной формы и функции клеток сетчатки — одних из самых сложных и специализированных клеток в организме человека. Из-за этой сложности клетки сетчатки зависят от множества уникальных генов для своего развития, и мутация в любом из них может вызвать заболевание и привести к потере зрения.

Одной из наиболее частых причин наследственной потери зрения является пигментный ретинит, генетическое заболевание, молекулярные механизмы которого плохо изучены. В 40–50% случаев пигментного ретинита нет объяснения, то есть у пациентов есть мутации в ещё не идентифицированных генах. Авторы исследования планируют провести дальнейшие исследования, чтобы оценить, могут ли Srrm3 или вовлечённые микроэкзоны объяснить некоторые из этих случаев.

«Ген Srrm3 ранее не ассоциировался ни с развитием клеток фоторецепторов, ни с патогенезом заболеваний сетчатки. Мы уже изучаем роль этого гена у пациентов без генетического диагноза. Если мы найдём случаи с мутациями в этом конкретном гене или в каких-либо микроэкзонах сетчатки, это может привести к потенциальным новым терапевтическим стратегиям для лечения состояния», — говорит Лудовика Чиампи, аспирант CRG и первый автор исследования.

По словам профессора ICREA Мануэля Иримии, понимание регуляции микроэкзонов в специфических типах клеток является ключом к выявлению новых терапевтических мишеней.

«Фоторецепторы обладают уникальными свойствами благодаря регуляции альтернативного сплайсинга и микроэкзонов. Это помогает сделать клетку более специализированной, но, возможно, и более уязвимой к генетическим заболеваниям. Модулирование активности сплайсинга теперь возможно, поэтому чем более сложную биологию мы раскрываем, тем вероятнее, что мы найдём терапевтические мишени для лечения заболеваний сетчатки», — заключает доктор Иримия.