Filia регулирует стабильность генома и нейрогенез постнатальных гиппокампальных нейральных стволовых/прогениторных клеток

Исследование, опубликованное в Science Advances, впервые продемонстрировало регион-специфичную регуляцию образования и репарации двунитевых разрывов (DSB) в подтипах нейральных стволовых/прогениторных клеток (NSPC). Учёные под руководством профессора Чжэн Пина определили ключевого регулятора — Filia.

Роль Filia в гиппокампе

• Белок Filia преимущественно экспрессируется в NSPC гиппокампа мышей после рождения.
• Он регулирует образование DSB в ДНК этих клеток.
• Ранее было показано, что Filia регулирует стабильность генома эмбриональных стволовых клеток, а мутации в гомологичных генах человека вызывают нарушение эмбрионального развития.

Последствия отсутствия Filia

У мышей с нокаутом гена Filia (Filia-/-) наблюдались:

• Нарушение пролиферации гиппокампальных NSPC и нейрогенеза.
• Снижение сложности дендритов нейронов.
• Дефицит в обучении, памяти и регуляции настроения.

Механизм на уровне генома

Анализ с помощью high-throughput genome-wide translocation sequencing (HTGTS) показал:

• Плотность DSB-горячих точек была значительно выше в Filia-/- NSPC.
• 65 генов (включая 16 генов RDCs) демонстрировали повышенную плотность DSB при отсутствии Filia.
• Эти гены вовлечены в регуляцию нейрогенеза (клеточная адгезия, нейрональная миграция, синаптическая сборка).
• Позиции сплайсинга в некоторых генах RDCs совпадали с позициями DSB, что указывает на возможное влияние разрывов ДНК на процесс сплайсинга.

Значение исследования

Работа раскрывает специфическую роль Filia в поддержании стабильности генома и нейрогенеза именно в гиппокампальных NSPC. Понимание таких механизмов важно для безопасного использования стволовых клеток и изучения патогенеза связанных заболеваний.