Ферменты, способствующие болезням, также "поедают" друг друга

Катепсины — ферменты, которые в норме расщепляют ненужные белки в клетках, — в патологических условиях могут способствовать развитию рака, атеросклероза и серповидноклеточной анемии. Многие экспериментальные препараты, ингибирующие их, потерпели неудачу из-за побочных эффектов, которые не удавалось объяснить. Исследователи из Технологического института Джорджии решили изучить не отдельные катепсины, а смоделировать систему из трёх ключевых ферментов: K, L и S.

Оказалось, что эти катепсины не только разрушают белки внеклеточного матрикса, но и "каннибализируют", отвлекают и деактивируют друг друга. Будучи протеазами (ферментами, расщепляющими белки), катепсины способны разрушать и самих себя.

Автопереваривание — мой личный фаворит. Представьте: вы берёте группу катепсинов K, и они поедают друг друга. Почему? Потому что они просто ближе друг к другу, чем к тому, что они должны были бы съесть, — говорит руководитель исследования Ману Платт.

В болезни катепсины ведут себя подобно "Трём Стойкам" в фарфоровой лавке, разрушая всё вокруг и мешая друг другу. Это может объяснять неудачи прошлых препаратов.

Исследователи создали вычислительную модель, показывающую, как единичные воздействия распространяются по системе. Модель опубликована в виде онлайн-инструмента, позволяющего другим учёным варьировать уровни трёх катепсинов, их мишеней и ингибиторов. Работа опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences 20 января 2020 года.

Как катепсины "ломаются"?

В здоровых условиях катепсины работают в лизосомах, расщепляя белки до аминокислот. Проблемы начинаются, когда они сверхэкспрессируются и оказываются не в том месте. Они разрушают структурные белки эластин и коллаген в артериях, сухожилиях и других тканях.

Например, катепсин K в норме разрушает старую кость для рециклинга кальция. Но при раке молочной железы опухолевые клетки производят катепсин K, чтобы разрушить коллаген вокруг опухоли, что позволяет им метастазировать в кость.

Значение для разработки лекарств

Многие ингибиторы катепсинов, провалившиеся в клинических испытаниях, были высокоселективными, но вызывали серьёзные побочные эффекты, причина которых оставалась загадкой. Моделируя систему катепсинов, мы, думаем, сделали хороший шаг к разгадке этой тайны, — отмечает Платт.

Модель предлагает новые подходы. Например, можно стратегически повысить уровень катепсина S (если он не является виновником болезни), чтобы он разрушил катепсины K и L.

Возможности онлайн-модели

С помощью модели исследователи могут:

• Настраивать виртуальные эксперименты и делать прогнозы.
• Тестировать ингибиторы разной силы в системе.
• Проверять в лаборатории предсказания модели.

Модель обрабатывает различные входные данные и показывает изменения в уровнях катепсинов, результатах деградации и указывает, были ли ферменты деактивированы или разрушены. Сценарии можно экспортировать в виде отчёта и таблицы данных.