Структура фермента раскрыта, что создаёт основу для более точного дизайна химиотерапевтических препаратов

Исследователи из Калифорнийского университета в Беркли впервые описали структуру активного центра топоизомеразы II альфа — важной мишени для противораковых препаратов.

Топоизомеразы II типа — это важные ферменты, участвующие в поддержании структуры ДНК и сегрегации хромосом во время её репликации и транскрипции. Один из этих ферментов, топоизомераза II альфа, участвует в репликации ДНК и пролиферации клеток и высоко экспрессируется в быстро делящихся раковых клетках. Поэтому этот фермент является основной мишенью для химиотерапевтических низкомолекулярных ингибиторов, таких как этопозид. Главный недостаток этих препаратов — их связь с вторичными злокачественными новообразованиями у некоторых пациентов. Считается, что этот побочный эффект вызван перекрёстной реакцией с топоизомеразой II бета, другим членом этого семейства, участвующим в транскрипции ДНК.

В исследовании группа учёных под руководством профессора Джеймса Бергера сообщает об определении структуры активного центра топоизомеразы II альфа в комплексе с ДНК. Они описывают конформационные изменения, которые претерпевает фермент при связывании и разрезании ДНК. Хотя структура ингибированной этопозидом топоизомеразы II бета была установлена ранее другими группами, это первый случай, когда аналогичная структурная информация стала доступна для топоизомеразы II альфа. Сравнение структур этих ферментов может помочь в разработке более специфичных препаратов, подобных этопозиду, и снизить риск вторичных злокачественных новообразований.

«Мы надеемся, что эта работа приведёт к лучшему пониманию механизмов, с помощью которых избранные низкомолекулярные агенты ингибируют функцию топоизомераз II типа, а также поможет направлять разработку новых или улучшенных антибактериальных и противораковых препаратов против ферментов этого класса», — сказал профессор Бергер.

В комментарии, сопровождающем статью, профессор Н. Патрик Хиггинс из Университета Алабамы отмечает, что вместе с ранее опубликованной структурой топоизомеразы II бета «...эти две структуры предоставляют ключевую информацию, которая будет важна для понимания того, как эти близкородственные белки выполняют разные роли во время роста клеток и развития тканей. Вновь описанная структура также может стать основой для разработки более селективных препаратов с меньшим риском побочных эффектов».