Открытие структуры фермента указывает путь к созданию менее токсичных препаратов против ВИЧ

Исследователи из Техасского университета в Остине, определив атомную структуру ключевого человеческого фермента, показали путь к разработке противовирусных препаратов против ВИЧ с гораздо менее токсичными побочными эффектами.

Их работа опубликована на этой неделе в журнале Cell.

Многие препараты против ВИЧ предназначены для остановки процесса репликации ДНК, что помогает бороться с вирусной инфекцией, подавляя размножение вируса. Однако, воздействуя на такой критический процесс у вирусов, можно также затронуть человеческие ферменты, выполняющие аналогичные функции в нормальных клетках, что и вызывает вредные побочные эффекты.

Доктор Уитни Инь и её аспирант Янг-Сам Ли определили атомную структуру фермента Pol γ (полимераза гамма), ответственного за репликацию ДНК в человеческих митохондриях.

В норме митохондрии производят большую часть энергии для клеток. Однако когда Pol γ взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами, она может встраивать их в митохондриальную ДНК, нарушая нормальный процесс репликации. Это мешает функционированию митохондрий. Последствия могут варьироваться от тошноты до истощения костного мозга и органной недостаточности.

Пациенты, принимающие этот класс препаратов против ВИЧ, долгое время страдали от такой токсичности. Дозы и комбинации можно подбирать так, чтобы они не были смертельными, но их всё равно нельзя использовать в наиболее эффективных против ВИЧ концентрациях. Поскольку комбинированная терапия стала более успешной, а пациенты живут дольше, проблема токсичности стала более актуальной.

Хотя уже некоторое время было известно, что Pol γ ответственна за токсичность препаратов, без знания её структуры было сложно разработать лекарство, способное различать ВИЧ и человеческий фермент. Теперь, когда известны структуры и Pol γ, и вируса, различия между ними можно использовать для создания новых, более селективных (и, следовательно, менее токсичных) препаратов против ВИЧ.

Это уникальная возможность для дизайна лекарств: теперь есть две структуры рядом — вирусный белок-мишень и человеческий белок. Можно избегать воздействия на области, где белки похожи, и сосредоточиться на областях, где они различаются.

Кроме того, это исследование помогает объяснить, как мутации в Pol γ приводят к различным дегенеративным заболеваниям, включая эпилепсию, энцефалопатию и синдром Альперса (смертельное детское заболевание, приводящее к отказу мозга и печени).