Белок FAM53C подавляет активность DYRK1A: возможные последствия для синдрома Дауна

Синдром Дауна — врожденное расстройство, вызванное аномальным делением и дифференцировкой клеток. Он часто приводит к задержке нейроразвития и другим осложнениям у новорожденных.

Генетический дефект вызывает дисфункцию протеинкиназы DYRK1A, которая кодируется на хромосоме 21 и тесно связана как с синдромом Дауна, так и с расстройством аутистического спектра. DYRK1A считается мишенью для лечения различных заболеваний, но конкретные клеточные механизмы, регулирующие этот фермент, оставались неясными.

Исследователи из Университета Киото идентифицировали белок FAM53C и его DYRK1A-ингибирующий эффект, который удерживает протеинкиназу неактивной внутри цитоплазмы.

«Наши результаты демонстрируют важную роль внутриклеточного регуляторного механизма DYRK1A в нормальном развитии и функции нейропсихиатрической системы», — говорит первый автор Ёсихико Мията.

Помимо нейропсихиатрических симптомов, синдром Дауна может вызывать раннее начало болезни Альцгеймера, диабета 2-го типа и лицевых аномалий развития.

DYRK1A контролирует множество биологических функций, включая развитие и работу нервной системы. На клеточном уровне эта критическая протеинкиназа фосфорилирует различные другие белки в цитоплазме и ядре, регулируя клеточный цикл, дифференцировку, формирование цитоскелета и ответ на повреждение ДНК.

После того как в предыдущем исследовании был идентифицирован DCAF7/WDR68 как основной связывающий белок для DYRK1A, команда Мияты использовала масс-спектрометрию для поиска других взаимодействующих белков, модулирующих функцию и локализацию DYRK1A.

Ключевое открытие: структурно гибкий белок FAM53C связывается напрямую с областью DYRK1A, ответственной за фосфорилирование белков. Это взаимодействие:

• Снижает киназную активность DYRK1A.
• Надежно удерживает DYRK1A в цитоплазме, не допуская его в ядро клетки (как и происходит в нормальной ткани мозга).

«Опосредованная FAM53C регуляция активности протеинкиназы может значительно влиять на регуляцию экспрессии генов, вызванную нормальным и аномальным уровнями DYRK1A, что дает нам множество потенциальных клинических идей», — предполагает Мията.

Исследование опубликовано в журнале Life Science Alliance.