Как эпигенетический ландшафт модулирует связывание пионерных транскрипционных факторов

ДНК, плотно упакованная в нуклеосомы, физически блокирует доступ транскрипционных факторов к их сайтам связывания. Однако пионерные транскрипционные факторы, такие как Oct4 (один из факторов Яманаки), способны связываться с ДНК даже в компактном хроматине. Учёные из St. Jude Children's Research Hospital использовали крио-электронную микроскопию (cryo-EM) и биохимические методы, чтобы выяснить, как Oct4 взаимодействует с нуклеосомами. Исследование опубликовано в Nature.

Ключевые открытия:

• Неожиданное место связывания: Oct4 связывается не внутри нуклеосомы, а немного снаружи.
• Кооперативность: Первая связанная молекула Oct4 «фиксирует» нуклеосому в положении, которое увеличивает экспозицию других сайтов связывания, способствуя присоединению дополнительных факторов.
• Влияние эпигенетики: Модификации гистонов (например, H3K27) влияют на позиционирование ДНК фактором Oct4 и на кооперативное связывание. Существующее эпигенетическое состояние хроматина определяет, как транскрипционные факторы будут связываться кооперативно.
• Взаимодействие с гистонами: Oct4 контактирует с гистоновыми «хвостами», что способствует открытию хроматина.

Важной особенностью работы стало использование эндогенных (естественных) последовательностей человеческой ДНК для сборки нуклеосом, что позволило изучать факторы в контексте, максимально приближённом к их реальной функции в клетке. Эти результаты объясняют, как эпигенетический ландшафт может регулировать активность Oct4 для обеспечения правильного клеточного программирования. Понимание этих механизмов важно, так как нарушения транскрипции связаны с развитием многих видов рака.