Пары белков-регуляторов генов совместно определяют свои участки связывания в геноме

Исследование под руководством Лоуренса Стэнтона и Прасана Колаткара из Института генома A*STAR в Сингапуре дало важное представление об эмбриональном развитии. Учёные совместно с коллегами выяснили, как факторы транскрипции собираются на участках ДНК, называемых энхансерами, которые помогают координировать экспрессию генов.

Несколько факторов транскрипции часто действуют вместе на одном энхансере, но биологи не были уверены, собираются ли эти белки на нём последовательно или объединяются в предварительно сформированные комплексы, которые совместно распознают свои мишени.

Исследователи сосредоточились на факторе транскрипции Oct4, который, как известно, помогает эмбриональным стволовым клеткам поддерживать «плюрипотентное» состояние, из которого они могут дать начало любой ткани организма. Однако Oct4 также участвует в развитии энтодермальной ткани, из которой формируется нервная система и другие ткани. Стэнтон и Колаткар предположили, что эффекты Oct4 могут определяться факторами транскрипции, с которыми он взаимодействует.

Сосредоточившись на двух конкретных факторах транскрипции, Sox2 и Sox17, команда идентифицировала разные наборы энхансеров, на которые избирательно нацелены пары Sox2/Oct4 и Sox17/Oct4. Интересно, что последовательности связывания для двух пар факторов транскрипции немного различались: Sox17/Oct4 предпочтительно связывался со «сжатым» мотивом, который был на одну пару оснований короче «канонического» мотива, обычно связываемого Sox2/Oct4. Серия экспериментов с эмбриональными стволовыми клетками мыши показала, что энхансеры генов, связанные с формированием энтодермы, как правило, содержат сжатый мотив и, следовательно, активируются парой Sox17/Oct4. И наоборот, Sox2/Oct4 предпочтительно связывается с энхансерами, индуцирующими плюрипотентность и содержащими канонический мотив. «Альтернативное партнёрство является ключевым посредником в этом переключении развития», — говорит Стэнтон.

Стэнтон и Колаткар также продемонстрировали, что формирование комплекса с Oct4 критически важно для определения мотива ДНК, с которым он связывается. Мутация в области Sox17, которая связывается с Oct4, оказалась достаточной, чтобы сместить специфичность Oct4/Sox17 так, что он стал связываться с каноническим, а не со сжатым мотивом. Более того, исследователи выявили аналогичные мутации, изменяющие специфичность, в Sox2, и в обоих случаях это перенацеливание изменяло поведение Oct4 по активации генов. «Точечные мутации в одну аминокислоту в белках Sox точно переключают потенциал развития Sox2 и Sox17», — говорит Стэнтон.

Эти результаты, вероятно, представляют собой более широкую модель регуляции генов, и Стэнтон отмечает успех своей междисциплинарной команды в распутывании деталей этого процесса. В будущей работе он надеется изучить потенциал модуляции экспрессии генов путём более целенаправленного манипулирования взаимодействиями между парами факторов транскрипции.