Неравномерная экспрессия компонентов мРНК коррелирует с тонкой настройкой производства белка

Новое исследование Университета Рокфеллера предполагает, что молекула матричной РНК (мРНК), долгое время считавшаяся простым связующим звеном между ДНК и белком, выполняет неожиданные функции.

Учёные обнаружили широко распространённые различия в экспрессии компонентов молекул мРНК — что ранее считалось невозможным. Эти необычные паттерны экспрессии указывают на неожиданные функции определённых областей внутри молекул мРНК.

«Неравномерные соотношения, которые мы обнаружили в экспрессии двух частей мРНК — кодирующей белок и некодирующей — не выглядят случайными, — говорит старший автор Мэри Хайнс. — Мы подозреваем, что некоторые из этих перекошенных соотношений могут действовать как механизм регуляции производства белка, особенно во время эмбрионального развития, но также и у взрослых особей».

Неожиданное открытие

Исследование, опубликованное 16 декабря в Neuron, сосредоточено на областях внутри мРНК. После транскрипции каждая молекула мРНК содержит в середине кодирующую последовательность (CDS), по инструкциям которой будет синтезирован белок. Кодирующую последовательность фланкируют два участка, которые не идут на производство белка: 3'-нетранслируемая область (3'UTR) и 5'UTR. Ранее считалось, что все три компонента остаются вместе в одной молекуле мРНК.

Используя метод TRAP, команда Хайнс выделила очищенную мРНК из дофаминовых нейронов эмбрионов мышей. Они с удивлением обнаружили, что ряд генов в этих нейронах демонстрировал обильную экспрессию последовательностей 3'UTR и очень низкую или нулевую экспрессию кодирующей области тех же мРНК. Это было верно, например, для двух генов семейства Sox (Sox11 и Sox12), которые, как известно, помогают определять судьбу клеток во время развития.

Это противоречило общепринятому мнению, что после транскрипции гена 5'UTR, 3'UTR и кодирующие области действуют как единое целое.

Распространённое явление

Чтобы проверить находки, команда использовала зонды для маркировки кодирующих последовательностей (зелёный) и 3'UTR (красный) 19 генов в эмбриональных и взрослых тканях.

«К нашему удивлению, изучая мРНК Sox11 в мозге, мы обнаружили множество нейронов, которые были красными (экспрессируют в основном UTR), а также множество зелёных (экспрессируют в основном кодирующие последовательности)», — говорит Хайнс.

Оказалось, что это верно для каждого изученного гена. Дифференциальная экспрессия UTR и кодирующих последовательностей происходит у эмбриона, у взрослой особи и за пределами нервной системы. Даже широко экспрессируемые гены, такие как бета-актин, показали различия.

Связь с производством белка

Когда учёные учли экспрессию белка, они обнаружили, что чем выше соотношение экспрессии 3'UTR к кодирующей последовательности, тем ниже уровень белка. Это позволяет предположить, что высокие уровни 3'UTR могут каким-то образом участвовать в «приглушении» производства белка. Однако механизм этого процесса пока не ясен.

Роль в развитии

Вернувшись к развивающимся дофаминовым нейронам и 9000 активных в них генов, исследователи сравнили биологические функции генов с высоким соотношением UTR/CDS и генов с сопоставимыми соотношениями. Многие гены с высоким уровнем UTR играли специфическую роль в развитии, в то время как гены с сопоставимыми соотношениями чаще были вовлечены в общие клеточные процессы.

«Во время развития нейрону может потребоваться экспрессировать определённый ген, но только в определённом количестве. Слишком много или слишком мало может быть вредно и привести к необратимым изменениям судьбы клетки. Поэтому мы думаем, что это может быть механизмом для точного титрования уровней белка от активного гена», — объясняет Хайнс.

Последствия для исследований

Поскольку исследования экспрессии РНК могут полагаться на последовательности внутри UTR, кодирующих участков или обоих, они потенциально могут упускать важную информацию.

«В будущем, когда эксперимент по секвенированию РНК покажет, что ген высоко экспрессирован, исследователям, вероятно, захочется внимательнее посмотреть на относительные уровни этих двух компонентов, чтобы получить более точную картину того, что именно экспрессируется», — заключает Хайнс.