Новый метод скрининга находит перспективные подходы для борьбы с устойчивыми к антибиотикам бактериями

Ученые из Института исследований антимикробных препаратов Ineos Oxford (IOI) разработали новый метод скрининга для борьбы с устойчивостью бактерий к антибиотикам класса тетрациклинов. Результаты этого метода дают отправную точку для разработки новых препаратов против устойчивых инфекций. Результаты опубликованы в Chemical Science.

Тетрациклины — одни из наиболее широко используемых антибиотиков для лечения инфекций дыхательных путей, заболеваний, передающихся половым путем, и инфекций мочевыводящих путей. Однако бактерии становятся устойчивыми к ним, производя фермент Tet(X), который расщепляет эти антибиотики.

Эффективная стратегия восстановления активности антибиотика — комбинированная терапия, включающая сам антибиотик и ингибитор. Ингибитор предотвращает расщепление антибиотика ферментами, такими как Tet(X).

Ученые IOI создали флуоресцентный зонд на основе тетрациклина, который связывается с Tet(X). Связывание вызывает изменение флуоресцентного сигнала. Молекулы-ингибиторы Tet(X) вытесняют зонд из фермента, что также изменяет сигнал.

Измеряя изменения флуоресценции, исследователи могут быстро и надежно проверять большие библиотеки соединений на предмет ингибирующей активности против Tet(X).

С помощью этого метода команда проанализировала тысячи существующих лекарств и выявила шесть перспективных ингибиторов Tet(X), включая молекулы, уже используемые в качестве антипсихотиков, противомалярийных средств и препаратов для моторики ЖКТ.

Методом рентгеновской кристаллографии было установлено, что антипсихотик трифлуоперазин, его химический аналог прохлорперазин и агонист серотониновых рецепторов тегасерод связываются в активном центре Tet(X). Это позволило понять, как эти соединения блокируют фермент и предотвращают разрушение им тетрациклинов, что дает основу для дизайна новых ингибиторов.

Профессор Кристофер Скофилд, директор по химии IOI и старший автор статьи, отметил: «Мы нашли перспективные соединения и разработали надежную платформу для скрининга, чтобы ускорить разработку ингибиторов для тетрациклинов — это закладывает основу для комбинированных терапий следующего поколения».

Доктор Мэтью Бич, научный сотрудник IOI и первый автор статьи, добавил: «Наш новый флуоресцентный зонд помог обнаружить среди существующих лекарств, таких как антипсихотики и противомалярийные средства, те, что могут защищать тетрациклиновые антибиотики. Кристаллические структуры также показали, как эти соединения связываются с Tet(X), открывая новые стратегии дизайна».